系統性紅斑狼瘡腦病危險因素的Meta分析

郭旭娟 劉秀梅

(山西醫科大學第一臨床醫院，太原 030000)

系統性紅斑狼瘡腦病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)簡稱狼瘡腦病(lupus encephalopathy)，是系統性紅斑狼瘡(SLE)病變累及神經系統而產生神經和(或)精神癥狀的一組預后差、死亡率高的嚴重并發癥[1]。由Hebra等[2]于1875年首次報道，狼瘡腦病與疾病的活動密切相關，發病率高達14%～75%，病死率可達7%～19%[3]，僅次于狼瘡腎炎和繼發感染。目前已經有許多關于狼瘡腦病危險因素的研究，但是由于疾病本身的異質性和多樣性，各研究報道結果不盡一致。因此，本文就國內外關于狼瘡腦病爭議明顯的危險因素的研究做一Meta分析，系統評價其發生的主要危險因素，為指導臨床早期識別、預防、診斷、治療該疾病提供更好的決策。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、知網、萬方、中國科技期刊全文數據庫，檢索詞為“systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric”、“Lupus encephalopathy”、“risk factor”、“dangerous factor”、“系統性紅斑狼瘡”、“神經精神性狼瘡”、“神經精神”、“狼瘡腦病”、“危險因素”，檢索時間從2000年到2018年。

1.2方法

1.2.1納入標準 ①2000年～2018年國內外發表的關于狼瘡腦病危險因素的病例-對照研究、隊列研究、橫斷面研究；②研究中的病例分為狼瘡腦病組和狼瘡非腦病組；③暴露組均符合1982年或1997年美國ACR對SLE的診斷標準及1999年NPSLE的診斷標準，同時排除感染、藥物、高血壓、腎功能不全、腦腫瘤、急性腦出血、糖尿病等因素所致的神經精神癥狀；④對照組均為隨機抽取的同期符合1982年或1997年美國ACR對SLE診斷標準的未合并神經精神癥狀的SLE患者；⑤所納入文獻可以提供有關狼瘡腦病危險因素的統計學分析，并含有統計學指標及效應。

1.2.2排除標準 ①無對照組的文獻；②SLE及NPSLE無明確診斷標準；③重復發表、質量較差、數據資料不全的文獻；④綜述、評論、會議文獻、基礎研究文獻等。

1.2.3質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行質量評價。病例-對照研究內容主要包括“選擇”“可比性”以及“暴露”3項，共8個條目，總分9分；隊列研究內容主要包括“選擇”“可比性”以及“結局”3項，共8個條目，總分9分。

1.3統計學分析 采用RevMan5.3軟件對文獻進行Meta分析。研究均為二分類變量，以OR及95%CI進行分析。采用Q檢驗和I2值分析文獻的異質性，當P>0.10或I2<50.0%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行數據合并；否則使用亞組分析或用隨機效應模型進行異質性分析。合并的統計量以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1文獻檢索結果 本研究最終納入符合標準的文獻20篇，發表于2000～2018年。其中，病例-對照研究18篇，隊列研究2篇。累計病例4 067例，狼瘡腦病組1 314例。納入文獻的基本情況和質量評價，見表1。

表1 20篇納入文獻的基本信息Tab.1 Informations of 20 articles in study

Note：Type of study:Ⅰ case-control study;Ⅱ cohort study.Risk factors:A.WBC reduced;B.RBC reduced;C.PLT reduced;D.ALT increased;E.AST Increased;F.Discoid erythema;G.Butterfly erythema;H.fever;I.Vasculitic skin lesion;J.ESR increased;K.C3 levels reduced;L.C4 levels reduced;M.Anti-ds-DNA positive;N.Anti-phospholipid antibody positive;O.Anti-SSA antibody positive;P.Anti-SSB Antibody positive;Q.Anti-Sm antibody positive;R.Anti-ANA antibody positive.

2.2狼瘡腦病危險因素的Meta分析結果 見表2。

Note：The factors that WBC reduced,RBC reduced,PLT reduced,C3 levels reduced,C4 levels reduced，all means that each indicator is below the lower limit of its reference value；the factors that ALT increased,AST Increased,fever,ESR increased，all means that each indicator is above the upper limit of its reference value.

2.3異質性分析 對所納入的研究提取相關危險因素及數據，結果顯示：WBC減少(P=0.05，I2=45%)；PLT減少(P=0.18，I2=27%)；ALT升高(P=0.97，I2=0%)；AST升高(P=0.20，I2=31%)；盤狀紅斑(P=0.18，I2=34%)；蝶形紅斑(P=0.05，I2=46%)；發熱(P=0.19，I2=35%)；血管炎性皮損(P=0.19，I2=31%)；ESR增快(P=0.32，I2=14%)；低補體C3(P=0.06，I2=41%)；低補體C4(P=0.08，I2=39%)；抗磷脂抗體(P=0.36，I2=9%)；抗SSA抗體(P=0.23，I2=22%)；抗SSB抗體(P=0.09，I2=39%)；抗Sm抗體(P=0.04，I2=45%)；抗ANA抗體(P=0.23，I2=21%)這16項因素的分析沒有異質性，所以采用固定效應模型來分析；而RBC(P=0.03，I2=58%)、抗ds-DNA(P=0.001，I2=59%)這2項結果存在異質性，所以采用隨機效應模型來分析。

因為研究中RBC、ds-DNA因素的異質性明顯，所以進一步按照暴露組病程長短(SLE的病程)、樣本量大小以及種族進行亞組分析，結果表明：SLE的平均病程及樣本量大小可以部分解釋RBC減少因素異質性的來源；樣本量大小及種族可以部分解釋ds-DNA因素異質性的來源(見表3～5，圖1～4)。

表3 按暴露組平均病程長短不同進行亞組分析Tab.3 Subgroup analysis results according to average length of disease in exposed group

表4 按總樣本量大小不同進行亞組分析Tab.4 Subgroup analysis according to total sample

表5 按種族不同進行亞組分析Tab.5 Subgroup analysis by different race

圖1 按暴露組平均病程長短不同進行亞組分析的森林圖(RBC減少)Fig.1 Forest map of subgroup analysis according to average length of disease in exposed group(RBC reduction)

圖2 按總樣本量大小不同進行亞組分析的森林圖(RBC減少)Fig.2 Forest map of subgroup analysis according to total sample(RBC reduction)

圖3 按種族不同進行亞組分析的森林圖(ds-DNA)Fig.3 Forest map of subgroup analysis according to different race(ds-DNA)

圖4 按總樣本量大小不同進行亞組分析的森林圖(ds-DNA)Fig.4 Forest map of subgroup analysis according to total sample(ds-DNA)

2.4敏感性分析 采用逐個剔除納入研究的方法進行敏感性分析，發現各因素剔除后的合并OR值及95%CI與未剔除時的結果沒有發生顯著性改變。提示，本次Meta分析的結果基本可靠、穩定。

3 討論

狼瘡腦病是SLE的一種病因不明、預后差、死亡率高的并發癥，發病機制尚不明確，可累及中樞、外周和自主神經系統，病情程度輕重不一，臨床表現復雜多樣。由于該疾病臨床表現的異質性、發病機制的復雜性，使臨床診斷變得困難，會進一步延誤治療，影響預后。所以，探討其相關危險因素，以達到早期識別、預防、診斷、治療該疾病就顯得尤為重要。

蝶形紅斑和盤狀紅斑是SLE的特征性皮膚表現，蝶形紅斑的消長往往與SLE的病程相平行，是SLE病情活動的指標之一；盤狀紅斑可能是SLE的保護性因素，臨床中發現表現出盤狀紅斑的SLE患者病情相對較輕，預后較好。該Meta分析結果表明，盤狀紅斑是狼瘡腦病發生的保護性因素，而蝶形紅斑在狼瘡腦病和狼瘡非腦病患者間的發生率沒有統計學差異，認為蝶形紅斑并不是狼瘡腦病發生的危險因素。關于盤狀紅斑是狼瘡腦病的保護因素，Chen等[23]認為其機制可能與盤狀紅斑密切相關的基因Fcγ受體Ⅲb NA1/NA2是狼瘡腦病的保護性基因相關。

SLE病情活動時常累及血液系統，出現白細胞、紅細胞或血小板減少。多項研究發現，血白細胞、紅細胞、血小板與狼瘡腦病的發生相關，可能與狼瘡腦病常發生在SLE活動期有關[6,11,12]。在SLE活動期，WBC作為重要的機體免疫趨化因子，往往會明顯減少[15]。Scofield等[24]還認為PLT減少與狼瘡腦病相關的機制可能與PLT家族中的染色體lq22-23和llpl3基因連鎖遺傳有關。該研究對納入的文獻進行分析發現，白細胞及血小板減少與狼瘡腦病的發生密切相關，結果有統計學意義。但是RBC減少與狼瘡腦病的發生沒有相關性，其原因可能與各納入研究的病程有關。血RBC會因為SLE的長期炎癥而減少，所以SLE病程長短會直接影響RBC的變化。

該研究通過Meta分析，發現ALT、AST升高是狼瘡腦病的危險因素，其機制可能與當SLE患者出現肝損傷時，機體內血脂水平會增加，增加的血脂會導致血液黏稠，加重機體組織缺氧，進一步加重腦損傷相關。

在SLE 患者中，免疫復合物會沉積在血管壁局部，這些沉積的復合物會激活補體系統，然后通過增強吞噬細胞的趨化性、增加血管的通透性、中和病毒及溶解細胞作用最終導致血管炎發生[25]。近年來國外許多研究均發現血清中C3、C4及抗C1q抗體升高與神經精神狼瘡密切相關[26]，但國內相關報道仍較少，結論尚有爭議。本次納入12篇文獻分析其相關性，結果顯示低補體血癥患者發生狼瘡腦病的風險明顯增加，差異有顯著統計學意義，表明補體C3、C4是狼瘡腦病的危險因素。

目前在SLE患者血清中已經檢測出多項與狼瘡腦病相關的自身抗體，這些抗體可能與狼瘡腦病的發病機制相關，也可能僅僅是疾病的一種伴隨現象[27]。而且這些抗體通常會先于狼瘡腦病臨床特征出現[28]。本研究結果顯示，抗磷脂抗體陽性是狼瘡腦病發生的危險因素，抗SSA抗體陽性是其保護性因素，而抗ds-DNA抗體、抗SSB抗體、抗SM抗體、抗ANA抗體則與狼瘡腦病的發生無關。

抗磷脂抗體是狼瘡腦病的相關危險因素，與癲癇發作、卒中、認知功能障礙及脊髓病變均相關[29]。其機制可能是一些特定的靶抗原如抗β2-糖蛋白I抗體、凝血酶原、強聯蛋白Ⅴ會與抗磷脂抗體相結合，進而在血管內皮細胞、單核細胞、血小板、抗凝系統和纖溶系統等多個系統發揮作用[30，31]，以多種途徑干擾凝血和抗凝血因子來引起血栓形成。多數研究均發現抗磷脂抗體是狼瘡腦病的重要危險因素之一[29，30]。本研究結果顯示狼瘡腦病在APL陽性的患者中更易發生，差異有顯著統計學意義。

抗ds-DNA抗體是SLE的標記性抗體之一，與SLE病情活動密切相關。但是這次研究對納入的16篇文獻分析發現抗ds-DNA抗體和狼瘡腦病之間沒有統計學差異。造成研究結果不一致的原因可能是：抗ds-DNA抗體的滴度與SLE病情活動密切相關，該研究并未對納入對象的抗體滴度明確要求。應該進一步分層分析不同抗體滴度與狼瘡腦病發生的關系。

目前關于血清抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體和狼瘡腦病之間的關系爭議較多。該研究通過增大樣本量進行系統分析，結果表明抗SSA抗體是狼瘡腦病的保護因素，抗SSB抗體、抗Sm抗體與狼瘡腦病的發生無明顯關系。抗ANA抗體在幾乎所有的SLE患者中均可見到，但其特異性較低。大多數研究均發現抗ANA抗體與狼瘡腦病無明顯關系[10，21]。該研究中納入較大樣本量進行分析，結果也表明血清抗ANA抗體不是狼瘡腦病的危險因素。

Meta分析通過增大樣本量，可提高檢驗功效，可相對全面地對各研究結果進行一致性分析評價。本研究嚴格按照納入及排除標準評價了狼瘡腦病發生的危險因素，結果表明，WBC減少、PLT減少、ALT增高、AST增高、ESR增快、低C3水平、低C4水平、抗磷脂抗體陽性與狼瘡腦病的發生密切相關。這些指標為今后臨床上早期識別、預防及診斷該疾病提供了一定的指導意義，針對可控制的危險因素進行早期干預。但本研究仍存在許多不足之處：①大多數文獻都是回顧性的研究，證據強度相對比較低；②本研究的部分危險因素為臨床特征表現，可能因研究者的主觀判斷不同而存在主觀差異；③因種族、地區、檢測方法等的差異，各指標異常的參考標準不一，可能會影響研究結果；④未能分析每個因素與其他因素的交互作用。在今后應該進一步納入更多的前瞻性研究，并對血清自身抗體進行分層分析來研究其與狼瘡腦病發生的關系。