子宮內膜癌患者保留生育功能治療方法的研究綜述

江布英 郭梓耘

[摘要]子宮內膜癌為女性常見惡性腫瘤，發病率僅次于宮頸癌;本病多發于絕經期女性，然而近年來40歲以下的育齡期女性發病率逐年上升，因此如何在根治癌癥的同時保留患者生育功能成為臨床醫生新的研究內容。筆者以“子宮內膜癌”“生育功能”為關鍵詞在國內外相關期刊收錄網站上進行了大量查閱，并總結、分析子宮內膜癌保留生育功能方案以及存在的問題等，現做一綜述如下。

[關鍵詞]子宮內膜癌;生育功能;治療方案;藥物劑量;治療周期

[中圖分類號]R737.33

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2020）01-36-04

子宮內膜癌（EC）為發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，多發于絕經期、圍絕經期女性，為女性好發第2大惡性腫瘤[1]。全球流行病統計數據顯示本病發病率在全球范圍內呈現出上升趨勢，且患病群體呈現出年輕態勢[2]。根據美國國立綜合癌癥網絡指南建議的標準治療[3]，患者需行全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結清掃，然而該指標方法使得育齡期女性的生育功能永久喪失，造成不可磨滅的生理、心理傷害，因此對于臨床醫生而言，根治癌癥、保留生育功能成為丞待解決的問題。隨著臨床醫學手段的不斷改進、新藥物的使用，子宮內膜癌治療水平顯著提高，患者5年內生存率有所提高[4]，這就為育齡期女性生育功能的保留創造了機會。

1 保留生育功能的必要性及可行性

1.1必要性

臨床學者對子宮內膜癌的發生原因進行了大量的探究，目前明確的誘因為長期排卵障礙、外源性雌激素治療、子宮內膜增生、肥胖、不孕、糖尿病、高血壓、家族因素、晚絕經等[5]，此外人們生活習慣的改變亦是本病發生率增加的重要原因。雖然子宮內膜癌、癌前病變多發于圍絕經期、絕經后婦女，然而相關數據顯示我國以及全球范圍內年輕患者不斷增加，趙宏喜等[6]在流行病學調查中發現45歲前子宮內膜癌患者明顯增加，同時本病的發生與不孕、長期不排卵、持續無對抗雌激素作用等有關，因此不孕婦女更易發生本病[7]，患者對生育功能的保留有著極強的意愿，標準治療可導致患者生育能力的喪失。然而采用保守治療則面臨著腫瘤復發、轉移等諸多問題，因此在根治癌癥的同時盡可能保留患者生育功能尤為必要。

1.2可行性

近年來，隨著人們保健意識的增強，子宮內膜癌早期檢出率顯著提高，而大量研究證實70%患者為FIGO Ⅰ期，患者5年生存率為90%以上，而年齡在40歲以下患者5年生存率達到100%，無復發生存率達到95%[8]。宋揚等[9]研究發現，年輕患者子宮內膜癌組織中ER、PR表達較高，為從病理學角度而言，育齡期子宮內膜癌以高分化、局限、雌/孕激素受體均陽性的Ⅰ型子宮內膜樣腺癌為主，發生淋巴結、子宮肌層浸潤的概率較低，同時預后良好，這就為患者生育功能的保留提供了條件。

2 保留生育功能的治療方法

2.1保留生育功能病例選擇

并非所有子宮內膜癌患者均可行生育功能治療，具體而言需要滿足以下適應證：（1）年齡≤40歲，且具有強烈的生育愿望;（2）超聲、MRI等影像學檢查顯示無子宮肌層浸潤、淋巴結及遠處轉移;（3）腹腔鏡探查無卵巢外腫瘤;（4）病理分期FIGO Ⅰ期，病理組織學證實為高分化、局限、雌/孕激素受體均陽性的Ⅰ型子宮內膜樣腺癌;（5）心肺、肝腎功能正常且無凝血功能障礙;（6）血清標記物CA125水平<35IU/mL;（7）無既往腫瘤發生史、合并其他部位腫瘤及腫瘤家族史;（8）治療依從性良好，可正常隨訪復診。

2.2保留生育功能的治療方法

隨著臨床醫學技術的提高、醫生經驗的積累，子宮內膜癌保留生育功能治療方法不斷增加，臨床尚缺乏大樣本的隨機對照組試驗，無循證醫學文獻可供參考。一般采用高效孕激素、官腔鏡局部病灶切除、釋放孕激素宮內節育器、促性腺激素釋放激素類似物治療等，在治療方案的選擇中以患者個體情況為主要評估指標。（1）高效孕激素治療主要適用于雌、孕激素受體均為陽性的子宮內膜樣腺癌患者，通過大劑量孕激素拮抗雌激素，減少腫瘤雌激素供給，進而促進腫瘤細胞凋亡，達到治療效果。目前用于早期子宮內膜癌保守治療的藥物以醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮最為常見[10-11]，具體治療時間、劑量等遵循個體化原則;臨床學者對藥物治療的安全性、有效性進行了大量的研究，我國既有數據提示孕激素治療后有25%～67%患者復發，且部分長期用藥患者面臨著水腫、肥胖、血糖升高、血栓栓塞等不良反應的困擾[12]，因此關于孕激素治療臨床尚存在一定爭議。此外，安宮黃體酮、已酸孕酮、醋酸強孕酮等亦有相關報道，然而其臨床應用較小，且多為個例，因此本文不做贅述。（2）釋放孕激素的宮內節育器。常見的有左訣諾孕酮宮內緩釋系統及黃體酮節育器兩種，主要輔助孕激素治療。通過定量、長期的釋放高濃度孕激素，刺激腫瘤病灶消退、內膜萎縮。鄧柳枝等[13]在對1例子宮內膜癌患者的保留生育功能治療中發現，治療效果顯著。分析認為通過釋放孕激素的宮內節育器的應用，高效孕激素使用劑量、時間減少，有效濃度不變的情況下，總劑量減少，不良反應相應減少。在保守治療成功后，通過釋放孕激素的宮內節育器，可持續發揮雌激素拮抗作用，從而預防腫瘤復發[14]。雖然釋放孕激素的宮內節育器在聯合治療中發揮了巨大的優勢，然而臨床關于其單獨應用相關研究較少，尚需要更大樣本的研究證實。（3）宮腔鏡局部病灶切除術。對于低危FIGO Ⅰ期患者而言，單純孕激素或者聯合官腔鏡局部病灶切除術治療被公認為最有效的保守想治療方法。依據ESGO特別小組研究結果，保留生育功能手術對子宮內膜樣組織學類型為G1 ⅠA期患者為安全的[15]。梅奧診所數據提示，低危患者發生淋巴結擴散的風險<1%。在宮腔鏡下，操作者可對病變的形態、范圍、位置、宮腔鏡及宮頸管狀態等進行全面的觀察，明確診斷后在宮腔鏡輔助直視下選擇性的切除，不僅可減輕腫瘤負荷，指導術后孕激素治療方案的選擇;另一方面可對切除的病變組織進行組織病理分期，排除非適應證患者，避免治療被耽擱。鄧澤文等[16]給予16例年輕早期子宮內膜癌患者宮腔鏡聯合孕激素治療，結果顯示患者8例患者完成妊娠，且13例患者無復發，3例患者復發平均時間為42個月，證實官腔鏡聯合孕激素治療為有效的，然而其存在一定的復發風險，因此需要嚴格篩選適應證，并進行嚴密隨訪。俞玫君等[17]亦提出在嚴格掌握適應證的前提下，采用宮腔鏡聯合孕激素治療可保障患者生育功能。由此可見，官腔鏡局部病灶切除術聯合孕激素在早期子宮內膜癌的治療具有良好的應用前景。在進行宮腔鏡切除術時需注意，切割深度應達到病灶下2～3mm深度的子宮淺肌層，并在術后給予醋酸甲地孕酮或者醋酸甲羥孕酮等治療。此外，在隨訪期一旦發現復發或者轉移，則需要盡早行分期手術治療，保證患者的生命安全。（4）其他方法。隨著生物藥學的不斷發展，選擇性雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、來曲唑、小劑量阿司匹林及妊娠療法等研究亦逐漸開展，然而其具體療效、不良反應及對生育功能的影響尚需進一步證實。

3 保留生育功能治療的諸多問題

3.1藥物劑量、治療周期問題

早期子宮內膜癌保留生育功能治療為一種“妥協”手段，從病理學角度來講，育齡期子宮內膜癌患者類型多為局限、高分化、雌/孕激素受體陽性的Ⅰ型子宮內膜樣腺癌，極少發生子宮肌層浸潤肌層浸潤或淋巴結轉移，往往預后良好，也為患者保留生育功能創造了條件。與標準分期手術比較，保守治療面臨著較高的復發率，而臨床關于保守治療劑量、時間等亦處于摸索階段。臨床主要采用大劑量孕激素治療，而常用藥物醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮的具體劑量尚未形成統一。臨床常用劑量如下：醋酸甲羥孕酮治療劑量為250～600mg/d，治療周期為3～31個月;而醋酸甲地孕酮治療劑量為160～320mg/d，治療周期為3～31個月，具體依據患者個體化進行制定，而部分醫生為追求最大化效果，大劑量用藥，而依據美國GOG相關研究，醋酸甲羥孕酮口服1000mg/d的效果與200mg/d的效果并無明顯區別[18]，此外，在孕激素治療時常見的體重增加、輕度體液潴留、血糖升高、肝功能損害、消化道損傷等副作用均可對患者治療依從性產生影響，此外臨床有孕激素治療相關的心血管疾病、靜脈血栓引起的死亡，因此需引起注意。

3.2病情監測

對于決定保留生育功能的患者，無論采用何種保守治療手段，治療期間均需定期復查，以監測子宮內膜狀況及是否出現其他部位轉移。李學慧等[19]對行保守治療的38例患者進行隨訪時發現，其中11例患者死于腫瘤復發轉移。因此，間隔3個月進行1次子宮內膜活檢、官腔鏡檢查，能夠及時發現腫瘤復發、轉移并采取應對措施。有文獻報道1例高分化Ⅰ期接受孕激素治療的子宮內膜癌患者，治療后完全緩解4年，且期間分娩2次，而多次內膜活檢為陰性，然而MRI檢查仍發現子宮肌層病灶，行子宮切除術后病理證實為子宮內膜癌肌層侵犯，因此除病理活檢外，定期性MRI檢查亦十分必要。

3.3治療后的生育問題

目前臨床關于保留生育功能治療后的生育報道多為小樣本或者個案研究，而不同文獻中妊娠率存在較大差異，區間在50%～75%，而分娩率為30%～50%，同時生育率受到多因素的影響，如不孕癥、肥胖等。陳沛林等[20]研究發現宮腔鏡聯合孕激素治療后妊娠患者中，依賴于輔助生殖技術妊娠為患者生育的主要因素。因此對于合并不孕因素、肥胖患者，需盡早輔助生殖技術提高妊娠率，并盡可能的縮短妊娠前時間，避免內膜病變復發導致生育功能喪失[21-22]。

3.4治療后的保留生育問題

目前國內臨床關于子宮內膜癌患者保留子宮生育功能的隨訪時間多比較短，且多在患者生產后結束，因此關于妊娠后腫瘤復發相關研究較為欠缺[23-25]。然而大部分學者支持生育結束后進行持續隨訪及繼續治療，對于生育后無復發患者，不應盲目進行手術切除子宮處理，而可考慮保留卵巢內分泌功能的手術治療。

子宮內膜癌是女性常見惡性腫瘤之一，發生率在發達國家居于婦科惡性腫瘤首位，3%～14%發生于<40歲的育齡期女性，且呈現逐年升高趨勢。對于育齡期女性而言，在保證治療效果的同時有十分強烈的保留剩余功能的愿望。經過數十年發展，臨床進行了無數的探索及驗證，育齡期子宮內膜癌患者保留生育功能治療已經取得顯著成就，對滿足患者生育愿望做出了巨大的貢獻;然而子宮內膜癌保留生育功能治療仍然存在較多的問題，如未形成規范、病例選擇、治療安全性、治療后隨訪等，制約了其進一步發展，這就需要廣大醫療同仁不斷深入探索與研究。

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