小檗堿的臨床應用研究進展

夏榕均

【摘 要】 本文綜述了小檗堿在潰瘍性結腸炎、腫瘤和糖尿病疾病模型中的研究進展，對小檗堿用于人類疾病治療展開設想和討論。

【關鍵詞】 小檗堿;黃連;潰瘍性結腸炎;腫瘤;糖尿病

【中圖分類號】R567

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）02-294-01

小檗堿又被稱為黃連素，是中藥黃連中的主要有效物質。黃連在《神農本草經》中即被提及，能夠清熱解毒，擁有悠久的歷史。小檗堿目前是臨床上常用的廣譜抗菌藥物，安全性高、價格低廉，尤其是在消化系統疾病的治療中有著顯著效果[1]。

1 小檗堿在潰瘍性結腸炎中的應用

隨著人們生活方式的變化，潰瘍性結腸炎的發病率逐年升高，每年新增潰瘍性結腸炎患者多達3萬人，危及人們的健康。潰瘍性結腸炎是一種慢性疾病，患者腹痛、腹瀉并伴有黏液血便，病理特征為結腸黏膜的持續性炎癥。

潰瘍性結腸炎的發作與免疫失調、感染或應激有關。免疫失調通常與短鏈脂肪酸有關。短鏈脂肪酸是含2-4個碳的脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，往往由粗糧及蔬菜中的粗纖維獲得。短鏈脂肪酸能夠提供腸道所需的能量，并保護腸道黏膜。如果短鏈脂肪酸的含量異常，結腸黏膜屏障功能會發生障礙。結腸粘膜屏障包含黏液、結腸細胞等產生的免疫反應，發生功能障礙可能是由于結腸黏膜的損傷、萎縮導致的，造成黏膜的通透性變化、腸道菌群失調、細菌或毒素可能會誘發炎癥反應。結腸黏膜屏蔽功能的完好性需要結腸黏膜上皮細胞結構保持完整，潰瘍性結腸炎患者腸道內結腸黏膜上皮細胞功能受損，容易誘發結腸黏膜屏蔽功能障礙。研究表明，小檗堿對于潰瘍性結腸炎有防御作用[2]。

小檗堿對于結核桿菌、痢疾桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌等多種細菌都有抑菌功能，尤其能夠顯著抑制痢疾桿菌[3]。對于急慢性細菌性腸炎，小檗堿療效確切，極少產生細菌耐藥性。小檗堿有效抑制腸道中有害菌群的數量，調控腸道菌群，增加細胞中的抗炎因子，減少免疫毒性反應[3]。

2 小檗堿在抗腫瘤中的作用

實驗表明，小檗堿能夠抗腫瘤，機制包括誘導腫瘤細胞分化、凋亡以及影響腫瘤的細胞周期[3]。

小檗堿已經被諸多團隊證實可能治療結直腸癌。2015年，研究者發現小檗堿對結腸息肉病小鼠的腸道息肉組織中腫瘤相關巨噬細胞不同數量類型有所影響，能夠減少腸道息肉組織的數量，并增加能夠抑制腫瘤生長的M1型巨噬細胞的數量，與此同時，降低促進腫瘤生長和遷移的M2型巨噬細胞的數量。減少腸道息肉組織大大降低了結直腸癌的發生[4]。

研究表明，小檗堿可以通過AMPK以及細胞信號核因子κB（NF-κB）等信號通路下調TNF-α、白細胞介素IL-6等肝炎相關基因[5]。那么小檗堿對肝癌是否有治療作用呢？研究發現，在肝癌細胞中，小檗堿可以與長春新堿、吳茱萸堿等藥物起到協同抵抗肝癌的作用[4]。人肝癌細胞系中，小檗堿可以抑制細胞的增殖，抑制的作用強度與時間和劑量相關。在體實驗也顯示了小檗堿對20-甲基蒽誘導的肝癌的抑制功能[1]。肝癌細胞HepG2中，小檗堿能夠通過上調過量的活性氧（ROS）的水平來抵抗腫瘤，并且不損傷正常干細胞[4，6]。

2011年，研究發現小檗堿能夠顯著抑制體外子宮內膜癌細胞的生長[3]。在人的白血病細胞系中，小檗堿同樣可以以時間、劑量依賴的方式抑制其增殖[1]。

小檗堿的抗腫瘤作用目前尚處研究階段，今后有望成為臨床抗癌藥物，并以其較高的安全性和較低的不良反應發生率為患者帶來福音。

3 小檗堿在治療糖尿病中的應用

糖尿病是一種和炎癥反應密切相關的代謝疾病。糖尿病產生的機制包括過量葡萄糖、游離脂肪酸等營養因子導致氧化應激反應，產生過量ROS，激活NF-κB途徑，炎癥因子如IL-6、TNF-α等遷移、浸潤和聚集等，從而使胰島素信號通路被干擾，細胞無法使產生的胰島素缺陷或不足作出反應[4]。小檗堿可以通過增強胰島素受體的表達、改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性來達到降低血糖的作用[1]。

3.1 1型糖尿病

1型糖尿病與多種過度炎癥相關，涉及到Th1和Th17兩種炎性T細胞。炎性T細胞產生干擾素-γ3（IFN-γ3）和IL-17等炎性因子。2009年，科學家發現小檗堿在高脂血癥糖尿病大鼠中，能夠使β細胞線粒體空泡化并腫脹，內質網擴張并減少，從而產生促進抗氧化酶的活性和減少脂質過氧化的功能，使β細胞再生。2011年，研究者發現，小檗堿在不會引起毒性的前提下，調節多種促炎因子和不同抗炎因子的比例，起到抗炎作用，修復了β細胞誘導的胰島炎癥。2012年，科學家在非肥胖1型糖尿病小鼠模型中給予口服小檗堿治療，顯示出劑量依賴性的抗炎作用，作用機制為減少IL-6、TNFα等。2014年，科學家進一步確定小檗堿的抗炎機制，即通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4）改善了脂多糖誘導的β細胞損傷，得以使胰島素的分泌正常化[4]。

3.2 2型糖尿病 2型糖尿病發生發展的重要機制包括慢性炎癥誘導的胰島素抵抗[7]。小檗堿能夠改善葡萄糖內環境和胰島素抵抗，有效抑制炎癥因子如TNF-α，IL-1β等的產生[8]。

2009年，有學者發現，小檗堿通過抑制巨噬細胞中ROS的水平從而改善糖尿病中的代謝紊亂。2010年科學家觀察到小檗堿治療兩周后，肥胖小鼠的糖代謝異常得到改善，胰島素敏感性增加，減輕小鼠炎癥，體質量和附睪脂肪含量明顯降低。據此推測，小檗堿可以抑制炎癥信號蛋白IKK-β磷酸化的激活但不影響其表達，從而減輕機體的炎癥狀態，改善肥胖小鼠的糖代謝異常。2011年，有學者發現小檗堿通過影響胰島素受體底物-1（IRS-1）和下游Akt的絲蘇氨酸磷酸化調節胰島素信號轉導通路，改善胰島素抵抗。同年，研究者發現小檗堿可以通過上調IRS-2改善非酒精性脂肪性肝病中的胰島素抵抗[4]。

4 總結與展望

上述研究進展分別為小檗堿在結腸炎、腫瘤和糖尿病等疾病治療中的應用和研究，為其對疾病的治療提供了實驗依據和理論依據。小檗堿作為傳統中藥的主要有效成分，在數千年來救治無數，在當代被破解療效密碼，揭秘治療作用分子機制，在消化道系統疾病、腫瘤疾病及代謝疾病模型中均有好的療效，有望應用于更多臨床場景，造福人類。部分研究尚處于初始階段，應用于人類身上是否會帶來其他副作用，有待進一步研究，作用機理亦需深入探討和闡明。

參考文獻

[1] 秦亞麗.黃連中小檗堿的研究進展.心理醫生[J]，2017，23（21）1-2

[2] 李宇馨，李瑞海.小檗堿抗炎活性研究.實用藥物與臨床[J]，2013，16（1）43-44

[3] 陳堅，劉杰.小檗堿的臨床新用途及其作用機制研究進展.上海醫藥[J]，2016，37（3）26-30

[4] 劉倩，傅纓，熊耀斌，等.小檗堿抗炎活性在糖尿病和腫瘤中的應用進展.實用臨床醫學[J]，2018，19（3）99-104

[5] 曹敏，邢茂，唐勤，等.小檗堿抗炎作用的研究進展.西南藥學大會[C]，2014

[6] 宋淑莉，曹海龍，王邦茂.小檗堿治療消化系統疾病的作用機制研究進展.國際消化病雜志[J]，2013，33（1）47-49

[7] 李紅枚，黨萬太，楊小紅.小檗堿抗炎機制的研究進展.中國醫藥導報[J]，2017，14（33）31-34

[8] 邢宇，劉鑫，林園，等.小檗堿藥理作用及其臨床應用研究進展.中國藥理學與毒理學雜志[J]，2017，31（6）491-502