2型糖尿病病人QTc間期與糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的關(guān)系

高 嫻，黃曉波，趙麗華

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇226001）

我國是糖尿病（diabetes mellitus，DM）病人人數(shù)最多的國家，20 歲以上人群的糖尿病患病率達(dá)9.7%，病人超過9 200 萬人[1]。34.6%糖尿病病人會(huì)發(fā)生不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)，而病變進(jìn)展到威脅視力的高達(dá)10.2%[2]。DR 已是全球工作年齡人群致盲的首要原因[3]，造成全球巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，發(fā)現(xiàn)和盡早干預(yù)DR 的危險(xiǎn)因素、緩解DR 的進(jìn)展顯得尤為重要。明確的DR 危險(xiǎn)因素有糖尿病病程、血糖控制情況，在系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)因素中，高血壓、腎功能下降和微量白蛋白尿已被證明與DR患病率增加有關(guān)，但肥胖、男性、高脂血癥和吸煙與其發(fā)生之間是否存在關(guān)系目前沒有統(tǒng)一結(jié)論。而近視對(duì)DR 的發(fā)展具有保護(hù)作用；有研究顯示，幾個(gè)多性能基因與DR 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4]。QTc 間期是按心率校正的QT 間期，是反映左心室肥厚、心肌缺血、心肌纖維化和自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致心室復(fù)極不均一性的綜合指標(biāo)。自主神經(jīng)功能異常可導(dǎo)致心臟QTc 間期延長(zhǎng)，QTc 間期延長(zhǎng)者易出現(xiàn)室性心律失常，尤其是特異性的心臟扭轉(zhuǎn)和心源性猝死[5?6]。QTc 間期分析可作為臨床評(píng)估和診斷糖尿病病人心臟自主神經(jīng)功能的可靠方法之一[7]。有研究顯示，存在糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的病人發(fā)生增殖性DR 的概率顯著增高[8]。關(guān)于QTc 間期與DR 的直接關(guān)系，目前研究報(bào)道極少，本研究擬通過測(cè)量不同分期DR 病人的QTc 間期，來探討QTc 間期延長(zhǎng)是否為DR 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 采用臨床橫斷面觀察性研究，并得到南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇2016年1 月—2017 年12 月在南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、眼科住院治療的2 型糖尿病病人360 例。其中，男189 例（52.5%），女171 例（47.5%）；年齡25～86（57.3±10.9）歲；糖尿病病程(9.3±6.8)年。所有病人符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，排除心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯、心臟瓣膜疾病、心肌病、服用延長(zhǎng)QT 間期藥物的病人。將360 例病人分為無DR 組（NDR）、非增殖期DR 組（NPDR）和增殖期DR 組（PDR）3 組，其中NDR 組145 例，NPDR 組94 例，PDR 組121 例。

1.2 研究方法 所有病人均行最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼底彩色照相、SD?OCT、晨起空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、肝腎功能、心電圖等檢查，眼底檢查或眼底照相明確有DR 者進(jìn)一步行眼底熒光血管造影（FFA）檢查明確DR 分級(jí)。眼底彩色照相和FFA 檢查由同一檢查者完成。采用日本拓普康公司TRC?NW300 免散瞳數(shù)碼照相機(jī)，拍攝分別以視盤及黃斑中心凹為中心45°后極部彩色眼底像。FFA 檢查使用海德堡Spectralis HRA 激光造影系統(tǒng)。由同一位眼底病專科醫(yī)生行直接檢眼鏡檢查及眼底和FFA 圖像的閱片，根據(jù)國際DR 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]，評(píng)估有無DR 并進(jìn)行DR 分級(jí)。雙眼患病的以病情較重眼的分級(jí)記為該病人的DR 分級(jí)。所有病人行標(biāo)準(zhǔn)十二道自動(dòng)分析心電圖機(jī)（FX?7402，福田北京有限公司）檢查。每個(gè)病人的心電圖記錄在標(biāo)準(zhǔn)波形紙上，波形振幅為10 mm/mV，行進(jìn)速率為25 mm/s。基于心電圖上的10 個(gè)連續(xù)R 波計(jì)算QT 和RR 間期。QTc 間期定義為QRS 波群開始至T 波末端的持續(xù)時(shí)間。QT 間期 用BaZett 公 式 校 正，QTc（ms）＝QT/（RR^0.5）[11]，超過440 ms 的QTc 間期被認(rèn)為異常延長(zhǎng)[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni′s 檢驗(yàn)；分類變量 以例數(shù)、百分比(%)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析得出DR 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組糖尿病病人臨床特征 3 組病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、舒張壓、三酰甘油比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；糖尿病病程、收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、QTc 間期、血肌酐、腎小球?yàn)V過率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。對(duì)表1 中有顯著差異的因素采用Bonferroni 法行組間兩兩比較，未發(fā)現(xiàn)兩兩比較均有顯著差異的因素。

表1 3 組糖尿病病人臨床特征比較

2.2 DR 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將表1 中有顯著差異的因素（糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、腎小球?yàn)V過率、QTc 間期）納入多元Logistics回歸分析，結(jié)果顯示，空腹血糖、糖尿病病程、QTc 間期、肌酐是DR 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 QTc 間期延長(zhǎng)在3 組病人中的分布情況 本組病人平均QTc 間期值為（422±23）ms，根據(jù)QTc 間期值將其分為QTc≤440 ms 和QTc＞440 ms（QTc 間期延長(zhǎng)），QTc 間期延長(zhǎng)者占20.56%。NDR 組中QTc間期延長(zhǎng)者占15.2%，NPDR 組中QTc 間期延長(zhǎng)者占19.1%，PDR 組中QTc 間期延長(zhǎng)者占28.1%，3 組QTc間期延長(zhǎng)比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.903，P=0.032)。

3 討論

糖尿病是一種全身性疾病，并發(fā)癥DR 嚴(yán)重?fù)p傷視力，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在實(shí)施有效的預(yù)防措施之前，了解DR 的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。DR 是一種慢性的糖尿病并發(fā)癥，許多全身系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素參與其發(fā)生 發(fā) 展。Cheng 等[13]研 究 發(fā) 現(xiàn)，含 有1 種、2 種、3 種、4種心臟代謝危險(xiǎn)因素病人中DR 的患病率分別為16.0%、17.6%、21.3%和25.1%（P=0.001）。這意味著全身健康狀況與DR 之間明顯存在關(guān)系。大量研究已經(jīng)證實(shí)高血壓、腎功能下降和微量白蛋白尿與DR發(fā)生有關(guān)，而肥胖、男性、高脂血癥和吸煙與其發(fā)生之間是否存在關(guān)系也引起了廣泛關(guān)注，但目前尚沒有一致結(jié)論。

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變和DR 一樣是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，在胰島素依賴型糖尿病病人中，20%～40%在疾病的前10 年發(fā)展為心血管自主神經(jīng)功能異常。這種高患病率促使許多研究者探討心血管自主神經(jīng)病變與其他糖尿病慢性并發(fā)癥之間的聯(lián)系[8,14?15]。研究發(fā)現(xiàn)，存在糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的病人發(fā)生增殖性DR 的概率顯著增高[16]。QTc 間期的測(cè)量是一種無創(chuàng)的評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法[5?6,17]，且能有效評(píng)估和診斷糖尿病病人心臟自主神經(jīng)功能[7]。臨床上QTc 間期測(cè)量方便、可靠，QTc 間期與DR 間的關(guān)系值得研究。

本研究結(jié)果顯示，3 組病人糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、收縮壓、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、QTc 間期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DR 分級(jí)的加重可能伴隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)、空腹血糖的升高、收縮壓的升高、血肌酐的升高、腎小球?yàn)V過率降低、QTc間期的延長(zhǎng)。多元Logistics 回歸結(jié)果顯示，QTc 間期、空腹血糖、糖尿病病程、血肌酐是DR 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組病人平均QTc 間期值為（422±23）ms，QTc＞440 ms 者占20.56%，隨著DR 進(jìn)展QTc 間期延長(zhǎng)者比例顯著升高。

一項(xiàng)從門診回顧性研究獲得的中國人群中2 型糖尿病病人QTc 延長(zhǎng)率為30.1%[18]；而來自歐洲2 型糖尿病病人的基于醫(yī)院的橫斷面人群研究的QTc 延長(zhǎng)率為34.6%[19]；一項(xiàng)基于醫(yī)院的2 型糖尿病病人的大樣本橫斷面人群研究的QTc 延長(zhǎng)率為17.1%[20]。心電圖上的QT 間期反映了心室肌細(xì)胞去極化和復(fù)極的總持續(xù)時(shí)間，是反映左心室肥厚、心肌缺血、心肌纖維化和自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致心室復(fù)極不均一性的綜合指標(biāo)。2 型糖尿病病人中QTc 間期延長(zhǎng)的患病率相當(dāng)高，研究者推測(cè)QTc 間期延長(zhǎng)可能主要或部分依賴于2 型糖尿病的糖代謝紊亂[12]。在模擬人類1 型和2 型糖尿病的實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)QT 間期延長(zhǎng)[21?22]。QTc 間期延長(zhǎng)與各種不同健康狀況人群的全因和心血管高死亡率密切相關(guān)，包括糖尿病人在內(nèi)[17,23?25]。延長(zhǎng)的QTc 間期還和各種心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，如肥胖[26]、高血壓[27]、脂質(zhì)紊亂[28]、高血糖癥[29]、高胰島素血癥[30]等。DR 病人具有延長(zhǎng)的QTc 間期，加上其增加肥胖、高血壓、脂質(zhì)紊亂等心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)，在這些綜合作用下可能使DR 的存在增加了2 型糖尿病病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)[31]，并成為全因和心血管死亡的預(yù)測(cè) 指 標(biāo)[32?33]。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)QTc 間期是DR 的危險(xiǎn)因素，隨著DR 進(jìn)展QTc 間期明顯延長(zhǎng)。延長(zhǎng)的QTc 間期本身和其增加的心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)可能與DR的存在增加了2 型糖尿病病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。QTc 間期對(duì)評(píng)估DR 的進(jìn)展和危及生命的心血管事件的發(fā)生具有特殊價(jià)值。但是本研究結(jié)果需要大樣本量、多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。QTc 間期作為評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的一種指標(biāo)，它和腎功能下降指標(biāo)一樣，雖然統(tǒng)計(jì)證明其是DR 的危險(xiǎn)因素，但它們之間的相互關(guān)系以及對(duì)確切發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)仍需要進(jìn)一步論證。