擴散峰度成像早期評估化學治療鼻咽癌頸部淋巴結轉移效果

鄭德春，張瀟瀟，林 浩，賴國靜，任 旺，陳 英，陳韻彬

(1.福建省腫瘤醫院 福建醫科大學附屬腫瘤醫院放射診斷科，2.放療中心，福建 福州 350014)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma， NPC)患者首診時頸部淋巴結轉移率高達85%[1]，頸部淋巴結轉移情況是對鼻咽癌患者進行臨床分期、決定治療策略和判斷預后的重要因素。治療后頸部淋巴結殘存率及復發率約14%，僅次于鼻咽腔原發癌灶[2]。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)采用非高斯分布模型分析和評估組織內水分子擴散情況，能較傳統的基于高斯分布模型的擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)更真實準確地反映腫瘤組織的異質性和微環境狀態，近年來已在診斷與鑒別診斷腫瘤及療效評估等方面開展了多項DWI研究[3-4]。本研究探討DKI早期評估新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NAC)對鼻咽癌頸部轉移淋巴結療效的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年12月—2018年6月38例于福建省腫瘤醫院接受治療的NPC患者。入組標準：①經病理證實鼻咽癌的初診患者，咽后和/或頸部轉移淋巴結最短直徑≥1.50 cm；②無MR檢查禁忌證。排除標準：咽后或頸部多枚淋巴結融合，淋巴結內存在明顯壞死區域。本研究經院倫理委員會討論批準(編號：FJCH-09911)，患者均簽署NAC過程中額外接受MR檢查的知情同意書。對所有患者依據PNC臨床分期進行NAC，對12例給予奈達鉑100 mg/m2(第1～3天)+吉西他濱1 000 mg/m2(第1和第8天)，21例給予奈達鉑100 mg/m2(第1～3天)+紫杉醇135 mg/m2(第1天)，5給予順鉑100 mg/m2(第1～3天)+紫杉醇135 g/m2(第1天)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva TX 3.0T MR儀，16通道頭頸聯合線圈。分別于NAC前(開始治療前7天內，DayPre)、治療第4天(Day4)、治療第1周期末(約第21天，Day21)和第2周期末(約第42天,Day42)對所有患者進行MR檢查，掃描范圍為鼻咽部和頸部。掃描序列及參數：軸位T2W TR 6 896 ms，TE 70 ms，FOV 230 mm×240 mm，層厚/層距5 mm/1 mm，層數36，成像時間2 min 23 s；軸位DWI TR 5 896 ms，TE 70 ms，FOV 230 mm×240 mm，層厚/層距5 mm/1 mm，層數為36，b值分別取0 s/mm2和800 s/mm2，成像時間 1 min 45 s；軸位DKI TR 4 190 ms，TE 71 ms，FOV 230 mm×240 mm，層厚/層距5 mm/1 mm，層數18，b值分別取0、500、1 000和1 500 s/mm2，成像時間4 min 49 s。

掃描結束后將DKI和DWI數據導入Philips后處理軟件，分別分析DKI參數圖和DWI表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)圖，由1名具有4年頭頸部影像學診斷經驗的住院醫師分別于目標淋巴結3個相鄰最大層面上手動勾畫ROI，分別計算平均擴散系數(mean diffusion, MD)、平均峰度系數(mean kurtosis, MK)和ADC值，將3個ROI的均值記為最終結果。

1.3 評估療效 以T2WI確定符合入組標準的轉移淋巴結，將每枚淋巴結視為一個觀察對象。依據RECIST 1.1[5]，將淋巴結短直徑定義為淋巴結最大橫截面上最長徑的垂直線。由同名醫生測量和記錄4次MRI顯示的淋巴結短直徑，并計算其退縮率。以Day42為研究終點，分析NAC對于轉移淋巴結的近期療效，將部分緩解(partial response, PR)和完全緩解(complete response, CR)者歸入有效組(response group, RG)，將進展(progress disease, PD)和穩定(stable disease, SD)者歸入無效組(non-response group, NRG)。

1.4 統計學方法 采用IBM 19.0統計分析軟件。以±s表示計量資料。相關公式如下：淋巴結退縮率=(短直徑Pre-短直徑X)/短直徑Pre×100%，ΔMDX=MDX-MDPre，ΔMKX=MKPre-MKx，ΔADCX=ADCx-ADCPre(x為對應MRI時間點)。對2組數據進行正態性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊時采用獨立樣本t檢驗，符合正態分布而方差不齊則采用Mann-WhitneyU檢驗，比較2組間療效差異。繪制DKI及DWI參數的ROC曲線并計算AUC，以DelongTest比較ROC曲線下AUC的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

38例患者中，7例中途退出，2例圖像質量差予剔除，共29例患者共38枚淋巴結納入本研究，其中男21例，女8例，年齡16～66歲，中位年齡44歲。

2個周期NAC后，38枚淋巴結中，RG 23枚，NRG 15枚。Day21和Day42RG淋巴結短直徑及退縮率與NRG差異均有統計學意義，DayPre與Day4淋巴結大小差異無統計學意義(表1)。

RG 組與NRG組間MD4值、MD21值及相應ΔMD差異均有統計學意義(P均<0.05)，NRG組ADC4值低于RG組(P=0.02)， 2組間其余DKI及DWI參數值差異均無統計學意義(表2～4)。圖1示2組典型患者接受2周期NAC前后轉移淋巴結的DKI和DWI參數變化，相應淋巴結退縮率分別為1.02%和44.63%。繪制MD4和ADC4的ROC曲線(圖2)，相應AUC值分別為0.75和0.73。診斷特異性(86.7%)相同時，MD4的診斷敏感度大于ADC4(表5)，而ROC曲線的AUC差異無統計學意義(Z=0.32，P>0.05)。

表1 2組鼻咽癌轉移淋巴結短直徑及退縮率

表2 2組間轉移淋巴結治療前后MD值 (×10-3 mm2/s, ±s) 比較

表2 2組間轉移淋巴結治療前后MD值 (×10-3 mm2/s, ±s) 比較

組別MDDayPreDay4Day21ΔMDΔMD4ΔMD21NRG組(n=15)1.06±0.171.13±0.131.19±0.210.06±0.220.13±0.13RG組(n=23)1.10±0.151.31±0.201.41±0.310.20±0.210.31±0.32t/U值1.213.162.452.132.11P值0.420.010.020.050.04

圖1 2組典型患者NAC前后淋巴結MRI參數變化圖 A.患者男，40歲，鼻咽癌T4N1M0 IVa期(NRG),右咽后淋巴結DayPre、Day4、Day21和Day42的MD值分別為0.93、1.14、0.93和1.03×10-3 mm2/s，MK值分別為1.13、1.24、1.08和1.20，ADC值分別0.83、1.03、0.83和0.95×10-3 mm2/s； B.患者女，58歲，鼻咽癌T4N2M0 IVa期(RG),右頸IIa組淋巴結DayPre、Day4、Day21和Day42的MD值分別為1.07、1.34、1.75和2.02×10-3 mm2/s，MK值分別為1.16、1.03、1.02和0.68，ADC值分別0.92、1.01、1.15和2.04×10-3 mm2/s

表3 2組間轉移淋巴結治療前后MK值(±s) 比較

表3 2組間轉移淋巴結治療前后MK值(±s) 比較

組別MKDayPreDay4Day21ΔMKΔMD4ΔMD21NRG組(n=15)1.20±0.151.15±0.121.07±0.100.05±0.140.13±0.09RG組(n=23)1.20±0.131.09±0.101.04±0.120.11±0.110.16±0.16t/U值0.571.781.071.340.97P值0.960.090.410.130.52

表4 2組間轉移淋巴結治療前后ADC值(×10-3 mm2/s, ±s) 比較

表4 2組間轉移淋巴結治療前后ADC值(×10-3 mm2/s, ±s) 比較

組別ADCDayPreDay4Day21ΔADCΔADC4ΔADC21NRG組(n=15)0.81±0.090.92±0.120.90±0.140.10±0.120.09±0.10RG組(n=23)0.79±0.080.83±0.090.85±0.090.08±0.050.10±0.07t/U值1.992.671.011.830.76P值0.080.020.190.260.83

表5 MD4和ADC4預測NPC轉移淋巴結化學治療療效的診斷效能比較

圖2 MD4和ADC4預測NAC治療PNC轉移淋巴結2個周期療效的ROC曲線

3 討論

約40%～50%的NPC患者以頸部淋巴結腫大為首診癥狀，其中MRI檢出頸部(包括咽后)淋巴結轉移率大于70%[1,6]。頸部淋巴結轉移是預測NPC預后不良的獨立因素之一[7]。既往研究[3-4,8]多為分子與功能MRI技術在腫瘤診療領域的應用。現已證實傳統DWI可早于形態學改變預測放射治療及化學治療對于惡性腫瘤的療效[4,9]。本研究發現淋巴結的DKI和DWI定量參數于開始NAC第4天即發生改變，提示MD4和ADC4可早于形態學退縮預測NAC早期療效，且RG 組與NRG組2組間Day4的MD值和ADC值差異具有統計學意義，表明治療早期淋巴結內瘤細胞即已發生DNA損傷與細胞壞死崩解，使細胞外間隙增大，水分子擴散運動受限、減弱，ADC值和MD值升高，轉移淋巴結縮小。

DKI和DWI均可用于預測治療腫瘤效果，而DKI評估NPC和直腸癌治療效果優于DWI[10-11]，原因可能由于DKI能較DWI更為準確地量化反映腫瘤組織內的水分子擴散情況。有學者[12]采用DKI和DWI比較觀察全身多個器官，認為DKI評估組織微結構的價值高于DWI。本研究繪制DKI及DWI參數ROC曲線，結果顯示DKI預測NAC對于NPC頸部轉移淋巴結的療效的效能大于DWI，而2條ROC曲線的AUC差異無統計學意義。既往研究[13]認為NPC原發灶與區域淋巴結治療后反應和復發率并不相同，可能與其血液供應和微環境不同有關。

本研究RG 組與NRG組只間治療前后各時間點MK值差異均無統計學意義，與既往研究[10-11]結果一致。既往研究[14]表明MK值可用于預測化學治療肝癌的療效，或與b值大小有關。DKI選擇不同b值時，對于前列腺癌的觀察結果也不相同[15]。

本研究的局限性：①未將NPC患者的其他轉移淋巴結納入研究；②無病理結果；③樣本量小。

綜上所述，DKI可用于早期預測NAC 對于NPC頸部轉移淋巴結的療效效果，有望為臨床個體化治療NPC提供新的參考依據；MD是預測NAC早期效果的良好指標。