DAA經治耐藥的基因3b型慢性丙型肝炎肝硬化患者治愈1例

牛慶慧 邊城

患者,男，50歲，體質量62 kg，2017年4月4日因間斷鼻衄、牙齦出血就診于我院。肝炎全套：丙肝抗體12.80S/CO。HCV RNA測定：5.00E+006 IU/mL，進一步查丙肝基因型:3b亞型。肝功能示谷丙轉氨酶66 U/L,谷草轉氨酶57 U/L,腎功能示尿素氮7.05 mmol/L,肌酐38 μmol/L。血常規示白細胞2.41×109/L，血紅蛋白132 g/L,血小板40×109/L。上腹部增強CT:肝硬化、脾大，肝右前葉斑片狀異常強化密度影，膽囊炎可能性大。給予保肝抗炎及升白細胞升血小板治療后出院。出院后建議口服索磷布韋400 mg qd+達卡他韋60 mg qd+利巴韋林1 000 mgqd抗病毒治療，患者自行將利巴韋林減至每天500 mg,治療4周后復查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功基本正常，血常規示白細胞2.92×109/L，血紅蛋白131 g/L,血小板41×109/L。治療12周復查丙肝RNA<15 IU/mL，肝腎功能正常，血常規示白細胞2.56×109/L，血紅蛋白139 g/L,血小板46×109/L。治療24周復查丙肝RNA<15 IU/ml肝腎功能正常，血常規示白細胞2.51×109/L，血紅蛋白125 g/L,血小板30×109/L。2018年1月10日治療結束后12周再次于我院復查HCV RNA 6.76×102IU/ml,肝功:谷丙轉氨酶 41.00 U/L,谷草轉氨酶 28.00 U/L,白蛋白 37.15 g/L,谷氨酰轉肽酶 86.00 U/L,總膽紅素 25.54 μmol/L，查耐藥檢測，顯示L31M+A30K 對NS5A抑制劑耐藥?？紤]丙肝復發，入住我科。入院后完善輔助檢查：甲胎蛋白10.22 ng/ml。血凝常規:PT百分活度度57.00%。血常規:白細胞計數1.76×109/L,中性粒細胞計數0.71×109/L,血小板計數24.00×109/L。上腹部MR動態增強+單臟器薄層掃描：肝硬化、脾大，肝左內葉異常信號結節影，發育不良結節可能性大，膽囊炎可能性大。給予患者瑞白升白治療，巨和粒升血小板、還原型谷胱甘肽保肝、喜美欣退黃等對癥治療，并于2018-01-19出院?；颊叱鲈汉罄^續口服升白升血小板藥物治療，自服保肝藥，2018-04-04因血常規提示血小板低再次入住我科，給予升血小板、升白治療后復查血常規示血小板82×109/L，白細胞正常，給予患者改用丙通沙(索磷布韋400mg+維帕他韋100 mg )qd+利巴韋林1 000 mg qd治療。治療4周后復查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規示血小板85×109/L，白細胞正常；治療12周復查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規示血小板95×109/L，白細胞正常；治療24周復查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規示血小板105×109/L，白細胞正常；治療結束后12周，復查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規示血小板109×109/L，白細胞正常，達到持續病毒學應答。

討論HCV感染是慢性肝病的主要原因之一，目前全世界約有1.85億人感染HCV,其中60%～85%的HCV感染者發展為慢性丙型肝炎[1]，其中基因3型HCV更易導致肝硬化、肝細胞癌[2]。基因3型丙型肝炎病毒感染在歐洲、拉丁美洲及南亞更為多見[3]，在我國，基因3型丙型肝炎病毒感染主要分布在香港、澳門等南部地區，大約占丙肝病毒感染的27%。目前DAA對于初治和經治基因3型HCV感染的持續病毒學應答比率(SVR)率均比較低，而且在患有肝硬化的基因3型丙肝病毒感染患者中SVR率更低。有研究顯示基因3型丙肝病毒感染的低SVR率與其更容易引起肝細胞的脂肪變性和肝纖維化有關[4]，另有研究顯示Y93H在丙肝病毒基因序列中的高表達與低SVR率有關[5-6]。有研究報道曾應用三倍劑量的達卡他韋來治療達到24周SVR[7]。我國唐紅研究團隊提出基于索磷布韋治療基因3型丙肝肝硬化患者具有較好的療效[8]。

本例為基因3b型丙型肝炎肝硬化患者，初治時因血常規異常，摒棄了PegIFNα治療方案，采用無干擾素的DAA治療方案，由于當時索磷布韋+維帕他韋原研藥在國內尚未上市，而仿制藥的臨床使用存在爭議，所以初期給予索磷布韋400 mg qd+達卡他韋60 mg qd+利巴韋林1 000 mg qd抗病毒治療24周，患者服藥期間自行將利巴韋林減量，治療后4周、12周和24周(治療結束時)HCV RNA<15 IU/mL,取得了完全病毒學應答。但治療結束12周后HCV RNA 6.76×102IU/ml，提示丙肝復發。同時行HCV耐藥檢測，顯示耐藥，因患者血常規示白細胞和血小板較低，給予升白升血小板等對癥治療，重新選擇治療方案。目前基于基因3型丙肝病毒感染的治療方案主要有五種：聚乙二醇干擾素+利巴韋林；聚乙二醇干擾素+利巴韋林+索磷布韋；索磷布韋+利巴韋林；達卡他韋+索磷布韋±利巴韋林；索磷布韋+維帕他韋+利巴韋林?？紤]到藥物的可及性，我們決定給予患者丙通沙(索磷布韋400 mg+維帕他韋100 mg)qd+利巴韋林1 000 mgqd治療,療程24周。治療結束后12周HCV RNA不可測(<15 IU/mL)，實現了持續病毒學應答。分析本例患者初始治療失敗原因有以下幾個方面：患者為基因3b型HCV感染，目前在DAA治療領域為最難治的一種基因型，且合并有肝硬化，存在耐藥變異，同時患者治療期間自行減量利巴韋林，劑量不足，造成復發。提示我們在丙肝治療中，利巴韋林的劑量和療程可能與復發密切相關，足量、足療程的利巴韋林至關重要。

目前，雖然基因3型丙肝肝炎患者的DAA治療是一個世界難題，但DAA藥物的出現為許多基因3型慢性丙型肝炎患者提供了一種可以不含干擾素且耐受良好的較為有效的全口服方案，隨著泛基因型的DAA藥物的持續發展與應用，我們相信會為基因3型HCV感染患者提供有效的治療選擇。