中藥藥效物質基礎及作用機制的研究思路探討

李曉鳳， 曹旭焱， 劉津， 石宇奇， 張茜， 張少強， 朱林平， 杜武勛

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

中藥藥效物質基礎和作用機制研究是中醫藥現代化的核心科學問題，也是中醫藥發展和走向世界的主要瓶頸問題之一。由于中醫學和西醫學是在兩種不同的自然觀指導下形成的關于人體疾病防治的醫學體系，分別從不同的角度認識人體及人類疾病，二者之間有著本質的不同。造成這種差異的根本原因是中西醫迥異的自然觀和思維方式，也同時昭示著東西方兩種文化的重大差異。中醫學所涉及的理論與實踐有著鮮明的東方色彩，其中凝聚著幾千年東方文明的智慧，因此中藥藥效物質基礎和作用機制研究必須在中醫藥基礎理論的指導下，才能沿著中醫藥思維正確地開展研究。

1 中藥效應依賴于中藥與人體“生生之氣”的互動

對“氣”及“氣化問題”的認識，可區分東、西方文明對自然和宇宙認識的思維和方法。中醫學的“氣學說”與“陰陽學說”結合以后，中醫學樸素的辯證唯物論的理論體系由此形成。中醫學理論既承認構成宇宙世界萬物的基本物質是“氣”，又認為氣含陰陽，即陰陽兩氣。陰陽兩氣的對立統一運動便產生“氣化”，推動物質的發生、發展。中醫學認為藥物秉受了自然界的天氣和地氣而形成藥性，通常可用氣味來說明藥性。天氣（氣候變化）形成了藥物的寒、熱、溫、涼四氣，地氣形成了酸、苦、甘、辛、咸五味。由于藥物生長的時間與地點的差異及自身的內在原因，不同藥物秉受的氣味以及量的多少是不同的，正是這種差別決定了藥物不同的治療作用。

傳統中醫的醫療宗旨是力主調整、改善患者五臟的“氣化”結構，抑或直接提高人體“氣”物質的五行運化級別（神機），從而治愈疾病。人體通過氣化實現有形與無形的相互轉換，這是人體發病的機理，也是中醫藥治療疾病的機理。正如國醫大師陸廣莘將中醫學的學術思想總結為：“究天人之際，通健病之變，循生生之道，憑生生之具，培生生之氣，謀天人合德，收生生之效。”“生生之氣”中第一個“生”乃“產生”之意；第二個“生”指“生命力”，具體指人體某一氣化功能，如增加陽氣、生血等。“生生之氣”是指機體自身調節人體氣化、維持臟腑平衡的功能，具體指人體自身的“糾錯”機制。當人體某一氣化功能失司而產生疾病時，機體“生生之氣”便會發揮作用，通過調動自身機能發揮愈病作用。調動人體的“生生之氣”是中藥復方作用于人體治療疾病的途徑。對應疾病的向愈機制，不同的疾病或不同的證型，“生生之氣”所指亦不同。例如血虛時，“生生之氣”指人體的生血功能，而當歸、阿膠等補血藥物能激發人體的生血功能。

1.1 中藥效應取決于中藥和機體兩個方面，缺一不可 中醫采用單味中藥或復方治療疾病，中藥要取得好的療效，取決于中藥和機體兩個方面。

中藥的療效取決于中藥田間地頭的種植與采集、工廠車間的生產、臨床的合理用藥等環節。要提高中藥的療效，首先要從中藥資源和生產環節把好質量關；其次是注意中藥的臨床合理用藥問題，這是臨床醫生關注的重點。辨證論治是中醫臨床特色之一，“證”是中醫診斷疾病并據此遣方用藥和評價療效的基礎，是中醫使用方劑的“標簽”，辨證是治療的關鍵；“方”是中醫治療疾病的主要手段，中醫臨床通過辨證、立法、遣方、用藥，意在辨證準確，獲取療效。證準確，方對應，但用量小，治療時間不夠，則難以體現中藥復方療效，而用量太過可能對機體產生不良反應。因此，臨床運用中藥治病療效的好壞，取決于四個條件的兼備，即“識證準，用方對，用量當，藥時到”；臨床只有“病證結合”“方證相應”“藥證相符”“用量恰當”“藥時到位”，才能體現療效[1]。

中藥在臨床上要產生效應，除了中藥本身的質量和用量外，還要取決于患者機體本身的“生生之氣”，這一點是中藥取效區別于西藥取效的關鍵問題，也是中藥藥效物質基礎研究必須重視的問題。中醫學的最大特點與優勢是把調動患者自我痊愈能力放在首位。

1.2 中藥效應依賴于人體“生生之氣” 中醫藥學以“整體調整”人體的病理狀態為目的，藥物的效應來自機體的“生生之氣”，藥物的作用在于激發患者機體的潛能，輔助或加強患者的自穩調節能力[2]。而疾病的痊愈終究取決于患者機體的自穩能力，藥物之所以能產生某種效應是因為患者機體本身就有這樣的潛能，表現為在藥物的作用下機體這種潛能的增強或抑制。在這一點上，清代的李冠仙就有類似的認識：“氣虛者宜參，服參則人之氣易生，而人參非即氣也；陰虛者宜地，服地則人之陰易生，而熟地非即陰也。善調理者，能助人之生生之氣”[3]。人參、熟地黃作用于機體是通過調動或激發機體的潛能，之所以具有滋陰或益氣功能，依賴的是“生生之氣”（此處指人體生來就具有的潛能）。著名醫家的方藥注重讓患者間斷服藥，就是既考慮到藥物對機體自穩調節的輔助作用，又強調停藥期間加強機體自穩能力的恢復，即調動機體的潛能，不完全依賴于藥物[4]。

對于目前有關藥效物質基礎的研究，學術界應該冷靜思考研究的假說，不要將其陷入機械還原論的思路中。中醫藥學以整體調整人體的病理狀態為特點，調整一定是雙方的，要把藥物與病理狀態的機體的病—證聯系起來以進行藥效物質基礎的研究。離開機體的藥效物質基礎的研究，只是藥物化學成分的研究。同理，離開中藥的證候實質研究，也不符合中醫理論[5]。恩格斯說：“相互作用是事物的真正的終極原因”，事物的“特性就是相互作用本身，事物離開了相互作用就什么也不是”。《呂氏春秋》曰：“天生陰陽，寒暑燥濕，四時之化，萬物之變，莫不為利，莫不為害。圣人察陰陽之宜，辨萬物之利，以便生。故精神安乎形，而年壽得長焉。長也者。非短而續之夜，畢其數也。”沒有絕對的毒，也沒有絕對的藥；沒有絕對有利的養生因素，也沒有絕對有害的致病因素。利或害，藥或毒，只有在與人的“生生之氣”的相互作用中，在人體自身的“救濟功能”的主體性反應的狀態變化中才能顯示出來，離開了人的“生生之氣”的相互作用，就無從討論中藥的性狀[6]。人的生生之氣，是人作為一個主體性開放系統，進行流通自組演化的目標指向過程及其穩態適應性調節的能力，也就是人的自我健康能力和自我痊愈能力[7]，著名中西醫匯通醫學家惲鐵樵先生在《生理新語》中提倡激發人體“生生之氣”，發揮人體自身“救濟功能”[6]。人的“生生之氣”是中藥的作用對象和依靠對象，是中藥取效的依靠力量。離開了人的“生生之氣”，也就無法顯示中藥的療效和無法說明中藥的療效之理。

人體受到體內外各種因素的影響和干擾后，機體氣化活動的動態平衡遭到破壞，則氣化結構或程序被打亂或者破壞，從而導致疾病的發生甚至機體死亡。人體靠氣血運行而生存，人身氣血，非藥物所化生[8]。人之氣血虧損或因于邪氣，醫者用藥，僅是補偏救弊，扶正調元，調理其生理自然功能，助其恢復氣血之損而已，服補氣血藥物后須借助人體生生不息之正氣而發揮機體化生氣血的功能[9]。張介賓認為：“凡治病之道，攻邪在乎針藥，行藥在乎神氣，故治施于外，則神應于中，使之升則升，使之降則降，是其神之可使也。若以藥劑治其內而臟氣不應，針艾治其外而經氣不應，此其神氣已去，而無可使矣。雖竭力治之，終成虛廢已爾，是即所謂神不使也”（《類經·論治類》）。祝世衲教授認為人體“生生之氣”決定了中藥的“轉化生效”。中藥治病生效是在“氣”這一層次進行的，這就是中藥藥效不能完全用西醫的藥理學理論解釋的原因。西醫藥理學是從藥物的分子結構來探討藥物的治病機理的，而中醫的藥理學則是從機體的“氣”的層面上來研究其機制。中藥有特異性功效，也有非特異性功效。非特異性是中藥功效的突出特色，在其復雜的作用機制中，最重要的是通過體內多種不同中介環節的轉化而產生功效，可稱為“轉化生效”。中藥的“轉化生效”是不同于西藥藥理的另一種功效原理；“轉化生效”若從西藥的“受體”“靶點”“構效關系”“特異功效”等角度來闡釋是難以理解和深入研究的。這也是多年來按西藥藥理進行的中藥藥理研究在基本原理、基本思路上遇到障礙的原因[10]。

2 目前藥效物質基礎及作用機制研究現狀

2.1 中藥復方藥效物質基礎及作用機制的體外研究 體外研究階段是藥效物質基礎研究及作用機制的最早研發的主要形式，體外研究的目的在于通過藥效追蹤中藥復方的化學成分，尋找有效成分或有效成分群。中藥復方的體外研究通過提取和篩選臨床確有療效的中藥方劑的藥效物質成分，研究其藥代動力學，并結合分子藥理學、細胞分子生物學等學科，深化了對中藥效應成分、藥效作用和相關機制的認識。但傳統中藥及復方研究方法停留在分步提取、藥效追蹤的體外水平，所確定的成分是否是藥效的代表性成分尚待商榷。這種體外研究中藥及復方的研究模式只注重藥物對人體的作用，一味地去研究中藥中到底含有什么成分，什么成分能在體外藥理實驗中顯示活性，易使研究走入誤區，不能真正地闡明中藥及復方的藥效物質基礎。

對于藥效物質基礎及作用機制的體外研究，目前有人認為存在“主要有效物質基礎論”與“復方整體論”兩種不同的研究思路。前者從便于研發角度考慮，或強調提取中藥有效活性成分單體、部位，或強調復方藥味宜少于8味，以3～5味為最好，或追求有效單體復方、有效部位復方，盡量減少每次用量。后者則認為中藥復方是一個整體，其治療作用是復方中各藥物的共同作用，因此應從整體的角度對復方予以研究并尋找其有效成份，這樣才能不喪失中醫藥特色[11]。但這兩種觀念都明顯背離了中醫藥作用和愈病的機理，不論是單體或者整體的研究，均未認識到中藥愈病的整體觀念，即中藥與機體病—證的整體性，割裂了二者。人的“生生之氣”是中藥的作用對象和依靠對象，是中藥取效的依靠力量。離開了人的“生生之氣”，也就無法顯示中藥的療效，也無法說明中藥的療效機理。

2.2 中藥復方藥效物質基礎及作用機制的體內研究 傳統中藥多采用口服給藥。中藥口服后，藥物成分或經過消化道直接吸收入血液；或經消化液、消化酶及腸內菌群的作用分解成次生代謝產物被吸收入血液；或經肝微粒體酶代謝成有活性的代謝產物。無論經過上述何種途徑，其有效物質必須以血液為介質輸送到靶點，從而產生作用。因而給藥后的血清才是真正起作用的“制劑”，血清中含有的成分才是中藥的體內直接作用物質[12]。中藥血清的成分組成包括：（1）中藥所含成分的原型；（2）中藥所含成分的代謝產物；（3）藥物有效成分經血液運轉而使機體應激產生的生理活性物質，如激素類、遞質等，血液中本身并無此類成分。因而中藥的藥效物質基礎必須在給藥后的血清組成中進行探討（直接刺激胃腸道藥物及外用藥除外）。血清藥物化學正是基于以上理論而建立和發展的[13]。以藥物代謝來尋找入血成分是近期中藥復方藥效物質基礎及作用機制的主要研究模式，是一種藥動學的研究思路。

中藥復方藥效物質基礎及作用機制的體內研究已經觸及到中藥療效關鍵在于依賴于機體這一核心機制。但中藥復方藥效物質基礎及作用機制的體內研究目前大都采用動物實驗。在目前中醫證候動物模型無法確定的前提下，此類中藥復方動物實驗研究得出的研究結果實則與體外研究階段“復方整體論”雷同，同樣缺乏與人體病證互動，因此同樣不是中醫學理論的整體論，只是復方藥物本身的整體論。另外，由于缺乏證的互動，此類研究的方法大都是靜止的，缺乏動態研究思路。

總的看來，西醫學的研究方法是，從物質一元論的觀點出發，用還原論的方法，分析人體的結構與功能，注重實體和屬性，把目標放在疾病的定位、定性、定量上。而中醫學的研究方法則是從氣（物質的運動）的一元論出發，用整體論的方法，追求氣的運行的平和（動態平衡），注重關系和過程，把目標放在健康求因、求屬、求勢上[14]。中醫學的最大特點與優勢是將調動患者自我痊愈能力放在首位，而用藥則是輔助手段。目前，中藥研究通過提取和篩選臨床確有療效的中藥方劑的藥效物質成分，研究其藥代動力學，并結合分子藥理學、細胞分子生物學等深化了對中藥效應成分、藥效作用和相關機制的認識，但現有研究結果并未顯示中藥有優于化學藥的作用。造成此結果的原因在于：（1）忽視了中藥復方整體性，其整體性作用機制無法在單一機制的藥理模型和分子水平加以詮釋；（2）中藥復方有效成分組成的復雜物質體系與病理條件下藥物作用的病證靶點組成的復雜生物體系是聯動的，中藥復方的療效體現在復方與機體病—證狀態下的契合和互動，離開病證，中藥復方的療效無法得以體現。

3 藥效的物質基礎及作用機制研究的思考與探索

藥效物質基礎及作用機制研究應在中醫藥整體觀念和辨證論治的理論指導下開展。中藥復方藥效物質的基礎研究及機理研究應在實驗研究的基礎上，最終要立足于臨床，立足于人體，立足于病證，立足于藥物與人體的連結和互動。故應基于臨床，與病證結合，采用方、證、量、效的系統—系統整體動態的循證研究模式開展研究。中藥復方有效成分組成的復雜物質體系，即“方—復方中藥干預系統”，與病理條件下藥物作用病證靶點組成的復雜生物體系，即“病、證—生物應答復雜系統”，這兩個復雜體系相互作用，才能獲得臨床療效，達到治療和治愈疾病的目的。今后開展中藥復方藥效物質的基礎研究及作用機制，可借助全球代謝組學研究平臺，對正常人群和各類疾病患者群的代謝組學圖譜（比如血液代謝組學、尿代謝組學、體液代謝組學等）進行比較，找出差異模式，把這些差異模式與細胞內化學反應網絡的化學反應單元對應起來。另外，各中藥的代謝組學成分圖譜也要大規模研制出來，以從理論上推導出哪些中藥（單味藥或方劑）對上述差異模式進行代償。可將這些組學的聯動規律逐步與臨床證候對應起來，以直接提供新的藥物設計方案。由于藥物一般只能直接對化學反應網絡的局部起作用，在實現局部作用的同時不可避免地會不同程度地擾動整個化學反應網絡，故上述的藥物設計方案需在聯動規律明確的前提下，能自動引發多位點復配設計方案。該復配方案開啟于干擾多個信號傳導系統，終止于在實現局部調整的前提下盡量維護整個細胞生物分子網絡的正常運轉特征，這是網絡藥理學的內涵，是西藥現代化的核心特征[15]，也將成為中藥復方藥效物質基礎及作用機制研究的思路。

中醫藥學是以整體調整人體的病理狀態為學術特點的，調整一定是雙方的，要把藥物與病理狀態的機體病—證聯系起來進行藥效物質基礎及作用機制的研究。離開機體病—證的藥效物質基礎及作用機制的研究，只能是藥物化學成分的研究。因此，中藥復方物質基礎及作用機制研究需遵循整體性、動態性原則。無論何種研究中醫的證和復方方法，一旦背離整體性原則，割裂方證的關聯，無視動態的觀念，都將可能失去中醫的特色和優勢。