奧貝膽酸增加原發性膽汁性膽管炎患者肝損傷風險

李飛 陸倫根

奧貝膽酸(OCA)是一種鵝去氧膽酸類似物，作為法尼醇X受體的強效激動劑，已被美國食品藥品管理局批準為原發性膽汁性膽管炎(PBC)患者的二線用藥，可有效降低患者血清生化指標。其主要不良反應有瘙癢、乏力、腹痛、腹脹、皮疹、關節痛、食欲減退等癥狀。另有OCA導致肝功能損傷或肝衰竭，甚至死亡的臨床報道。本文就OCA在PBC中的應用及其引起藥物性肝損傷的情況作一綜述。

奧貝膽酸(OCA)，又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人體初級膽汁酸鵝去氧膽酸的衍生物，能與膽汁酸受體法尼醇X受體(FXR)選擇性結合，激活FXR的活性為鵝去氧膽酸的100倍左右。FXR主要分布于肝臟和小腸，在與配體鵝去氧膽酸或OCA結合后促進成纖維細胞生長因子19(FGF-19)和小分子異源二聚體伴侶(SHP)的表達， 二者均可下調膽汁酸合成限速酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)的合成，進而抑制膽汁酸的合成。此外，FXR的激活還能增加毛細膽管膜上膽鹽輸出泵的數量，使膽汁酸的分泌增加，減少膽汁在肝臟的淤積。因此OCA能通過激活FXR調節膽汁酸代謝，減少膽酸合成，并促進其分泌，具有抗膽汁淤積的功能[1]。

2016年，美國食品藥品管理局(FDA)批準OCA用于治療成人原發性膽汁性膽管炎(PBC)，臨床研究表明其可顯著改善對UDCA應答不充分或不耐受的PBC患者的生化指標和組織學特征，延緩疾病進展，降低肝移植率，提高生存率，作為PBC治療的二線藥物[2-3]。OCA的主要不良反應包括皮膚瘙癢、疲勞、腹痛、腹脹、皮疹、關節痛、食欲減退、惡心嘔吐、行為改變等。此外，文獻報道OCA會導致極少數患者出現嚴重肝損傷或肝衰竭，導致死亡。2018年，FDA警告稱一些中、重度PBC患者以錯誤的劑量使用奧貝膽酸，導致嚴重肝功能損傷甚至死亡的風險增加。一些患者接受了過量的藥物，尤其是超說明書給藥次數的要求用藥。有小部分患者因輕微的肝臟疾病使用了正常劑量的奧貝膽酸也出現了肝功能損傷。

新近，Kamath等[4]報道了8例膽汁淤積性肝病患者在服用奧貝膽酸后出現了嚴重肝損傷。該病例研究報道，8例患者中6例為PBC患者，2例為原發性硬化性膽管炎(PSC)患者；其中6例患者Child-Pugh評分為A級。這些患者在接受OCA治療前的基線膽紅素水平均低于2倍正常上限(ULN)。7例患者根據說明書推薦的初始劑量開始治療，其中5例根據治療反應和耐受情況增加了治療劑量；另外1例Child-Pugh B級PBC患者的初始劑量為5 mg，一周2次，根據患者耐受情況，后將給藥頻次調整為5 mg/d。該臨床觀察平均隨訪時間為(210±104)d，最短87 d，最長379 d。 隨訪期間，8例患者均出現以膽汁淤積為主的肝損傷，其中膽紅素升高峰值達13倍ULN；而轉氨酶升高為3倍ULN；并且4例患者出現腹水。

8例患者中2例PBC和2例PSC患者基線膽紅素水平均低于2倍ULN，且均有重度肝纖維化，尚未達到肝硬化水平。其中1例PBC患者在接受OCA治療后第118天時膽紅素較基線水平升高了1.5 mg/dL，隨后停用OCA，在隨訪至第170天時膽紅素升高至峰值5.7 mg/dL，第215天時下降至4 mg/dL, 并在此時行肝組織活檢發現疾病已進展至肝硬化階段，可見廣泛膽管缺失、嚴重膽汁淤積以及中等程度的炎癥活動。對于2例PSC患者，其中一例在接受OCA治療12個月后出現嚴重肝功能損傷和腹水。另一例PSC患者在接受OCA治療3個月后血清膽紅素較基線水平升高了8.2 mg/dL，轉氨酶從治療前的40 U/L稍升高至150 U/L，磁共振成像和ERCP均提示廣泛的肝內外膽管擴張以及PSC征象。

在隨訪至第6個月時所有患者均處于存活狀態，其中4例因急性肝衰竭接受肝移植手術。在4例基線膽紅素水平正常患者，除一例患者肝功能在第13個月時恢復至基線水平，其他患者均恢復正常。

這項臨床觀察結果顯示OCA有潛在肝毒性，無論失代償期患者亦或代償期患者，都能導致急性肝衰竭。OCA原研藥OCALIVA說明書中描述，2項為期3個月的臨床試驗評估了OCA肝臟相關不良反應。當給予代償期PBC患者OCA初始劑量 10 mg/d口服，后根據耐受情況加量至50 mg/d，部分患者會出現黃疸和腹水，這些不良反應在用藥后1個月即可出現。另一項臨床研究報道，代償期PBC患者在服用OCA后出現肝臟相關不良反應的發生率與劑量呈正相關，每天服用10、25、50 mg OCA對應的肝臟相關不良反應的風險分別為5.2%、19.8%、54.5%，而安慰劑組為2.4%。此外，當給藥頻率超過說明書推薦的初始劑量5 mg/周時，Child-Pugh B級或C級PBC患者可能出現急性肝損傷和肝衰竭，甚至導致部分患者死亡。這些嚴重不良反應主要發生在用藥開始后2～5周，實驗室檢查顯示ALP或血清膽紅素急劇升高、凝血時間延長，臨床表現主要包括腹水、黃疸、胃腸道出血以及肝性腦病。死亡主要發生于失代償期肝硬化患者，這些患者口服OCA的劑量為5 mg/d， 遠遠超過說明書推薦的5 mg/周[2]。上述研究均表明，OCA所致肝臟相關不良反應與藥物劑量密切相關。由于該藥上市時間較短，PBC發病率低，因此其所致嚴重不良反應的事件均為個案報道或臨床觀察，尚無大規模前瞻性隊列研究對其在按照說明書推薦的劑量和頻次給藥時所引起肝損傷和肝衰竭的風險、高風險人群及預后等問題進行研究，同時OCA導致肝損傷的發病機制也有待研究。

因此，FDA批準該藥用于Child-Pugh A級患者起始劑量為5 mg/d，3個月后可根據患者的治療反應和耐受情況調整為10 mg/d；而對于Child-Pugh B級或C級患者，推薦起始劑量為5 mg/周，3個月后可根據患者的治療反應和耐受情況調整為5 mg或者10 mg，一周兩次，兩次用藥間隔不少于3 d。用藥期間應密切隨訪，監測患者病情變化，包括肝生化指標、凝血常規以及臨床表現等項目，根據病情調整給藥劑量和頻率，必要時停止用藥[5]。

奧貝膽酸作為原發性膽汁性膽管炎患者的二線治療藥物，適用于對UDCA治療反應不充分或不耐受的患者，可有效改善患者肝功能指標，其主要不良反應有瘙癢、疲勞、腹痛、腹脹等癥狀。少數患者可出現肝功能惡化或者肝衰竭，甚至死亡，這些情況主要發生于失代償期肝硬化患者超說明書推薦給藥劑量或頻次時。因此，采用OCA治療PBC需嚴格掌握適應證并按照說明書要求的劑量和頻次給藥，用藥過程中密切隨訪肝生化指標、凝血常規和臨床癥狀，根據患者反應和耐受情況調整劑量和頻次，必要時停藥。

因此，由于該藥上市時間較短，尚缺乏充分數據對其所引起的藥物性肝損傷發生率、發病人群、發病機制等問題進行描述，需要開展更多研究進行深入探索。