剖宮產(chǎn)不能預(yù)防乙型肝炎病毒母嬰傳播

崔愛(ài)民 秦剛 陳宏林

日前中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)表了《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》)[1]，并引發(fā)相關(guān)學(xué)術(shù)討論[2-3]。《指南》推薦意見(jiàn)10認(rèn)為“對(duì)妊娠期未進(jìn)行抗病毒阻斷、分娩時(shí)HBV DNA ≥2×105IU/mL且存在胎兒窘迫、巨大兒和過(guò)期妊娠等情況時(shí)，孕婦有可能從剖宮產(chǎn)中獲益(2C)”。我們認(rèn)為“孕婦有可能從剖宮產(chǎn)中獲益”這一描述本身存在問(wèn)題，難以理解孕婦能從剖宮產(chǎn)中獲得何種益處，剖宮產(chǎn)主要給新生兒帶來(lái)益處。

該《指南》推薦意見(jiàn)10認(rèn)為“對(duì)于妊娠期未監(jiān)測(cè)及抗病毒阻斷、分娩時(shí)HBV DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，剖宮產(chǎn)可降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.41，95%CI0.25～0.67，P<0.01)”，引用一篇meta分析的摘要(《指南》參考文獻(xiàn)50)作為證據(jù)。該文獻(xiàn)為一篇會(huì)議摘要，雖然納入了23篇研究，但沒(méi)有說(shuō)明母嬰傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn)；該文獻(xiàn)中的總體HBV母嬰傳播率高達(dá)5.09%(394/7 735)，明顯高于乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)陽(yáng)性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)免疫預(yù)防后1%～<3%的母嬰傳播率[4-5]，提示該meta分析引用的某些原著論文的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在疑問(wèn)，也存在新生兒是否接受正規(guī)免疫預(yù)防的疑問(wèn)。該meta分析提到母親乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)陽(yáng)性時(shí)，剖宮產(chǎn)子女的感染率低于自然分娩的子女，但既無(wú)孕婦HBeAg陽(yáng)性率的構(gòu)成比，又缺乏具體的感染率，只有一個(gè)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比值，這缺乏說(shuō)服力。因此，在母嬰傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、原著論文結(jié)果可靠性有待核實(shí)的情況下進(jìn)行meta分析，其結(jié)論是否可靠存在疑問(wèn)。因此，我們認(rèn)為《指南》參考文獻(xiàn)50不適合作為建議剖宮產(chǎn)的證據(jù)。

早在2008年Yang等引用4篇論文(3篇中文和1篇英文)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)分娩的新生兒HBV感染率10.5%，陰道分娩感染率高達(dá)28.0%(RR 0.41, 95%CI0.28～0.60,P<0.001)[6]。2014年Chang等[7]納入10項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，剖宮產(chǎn)的新生兒感染率為5%，陰道分娩新生兒感染率10%(OR 0.62, 95%CI0.40～0.98,P=0.04)。2017年Yang 等[8]納入28項(xiàng)研究的meta分析，母嬰傳播率剖宮產(chǎn)為4.37%，陰道分娩9.31%(RR 0.51，95%CI0.44～0.60，P<0.001)。從這些數(shù)據(jù)表面看，剖宮產(chǎn)似乎能減少母嬰傳播。但仔細(xì)閱讀這些meta分析引用的原創(chuàng)論文，將臍帶血或新生兒外周血HBsAg陽(yáng)性診斷為母嬰傳播，導(dǎo)致母嬰傳播率高達(dá)28.0%[6]。這顯然是錯(cuò)誤的，因?yàn)槟氀蛐律鷥和庵苎狧BsAg陽(yáng)性并不說(shuō)明感染，而是暴露于母體病毒[9-10]。而且，這些meta分析引用的原創(chuàng)論文中，新生兒乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)使用情況存在很大差異。因此，2014年Chang等[7]的meta分析雖然顯示陰道分娩的新生兒感染率高于剖宮產(chǎn)兒童，但認(rèn)為剖宮產(chǎn)減少母嬰傳播的證據(jù)不能令人信服，反而強(qiáng)調(diào)了使用乙型肝炎疫苗和HBIG的重要性。

對(duì)此，我們使用≥6月齡嬰兒HBsAg陽(yáng)性作為診斷母嬰傳播診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入18項(xiàng)研究中11 446例HBsAg陽(yáng)性母親及其子女進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)母親剖宮產(chǎn)的子女感染率3.3%，陰道分娩子女感染率4.1%(OR0.790，95%CI0.614～1.016)，兩組感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明剖宮產(chǎn)不能減少HBV母嬰傳播[11]。與陰道自然分娩相比，剖宮產(chǎn)對(duì)母體和嬰兒都存在一定的不良影響，也增加醫(yī)療成本。因此，我們認(rèn)為不能為了減少HBV母嬰傳播而選擇剖宮產(chǎn)。對(duì)《指南》中提到的胎兒窘迫、巨大兒和過(guò)期妊娠等情況[1]，這些本身就是剖宮產(chǎn)的指征，可以選擇剖宮產(chǎn)，但這與HBV母嬰傳播的主題無(wú)關(guān)。將剖宮產(chǎn)的適應(yīng)證與預(yù)防HBV母嬰傳播混雜在一起，容易引起過(guò)度解讀，造成不必要的剖宮產(chǎn)。我國(guó)某醫(yī)院HBsAg陽(yáng)性孕婦剖宮產(chǎn)率曾經(jīng)高達(dá)82.3%，但其子女的慢性感染率仍達(dá)4.0%，并沒(méi)有降低母嬰傳播[12]。

《指南》作者認(rèn)為“強(qiáng)調(diào)指南應(yīng)基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)”[3]，我們不否認(rèn)這一觀點(diǎn)。但我們認(rèn)為更重要的是，系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)應(yīng)該建立在原創(chuàng)研究設(shè)計(jì)合理、方法可靠、結(jié)論可信的基礎(chǔ)上。如果沒(méi)有高質(zhì)量的原創(chuàng)研究，meta分析不可能獲得可靠的結(jié)論，因此不能過(guò)分強(qiáng)調(diào)meta分析的作用。在剖宮產(chǎn)能否減少母嬰傳播的meta分析中，所引用的原創(chuàng)論文必須滿足2個(gè)基本條件，一是必須使用正確的HBV母嬰傳播診斷標(biāo)準(zhǔn)(≥6月齡嬰兒HBsAg陽(yáng)性，而不是臍血或新生兒HBsAg陽(yáng)性)，二是新生兒必須接受正規(guī)聯(lián)合免疫預(yù)防。只有這樣，才能獲得可靠結(jié)論。

此外，我們注意到在《指南》制訂說(shuō)明中，作者注明“通過(guò)檢索近10萬(wàn)篇相關(guān)文獻(xiàn)，新制作了11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)”[1]，而在另一

篇學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴文章中，作者注明“嚴(yán)格篩選4萬(wàn)余篇文獻(xiàn)制作11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)”[3]。據(jù)我們?cè)赑ubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，相關(guān)母嬰傳播的中英文論文不超過(guò)1萬(wàn)篇。