顳葉癲癇認知障礙的神經網絡機制

陳 翠，陳湛愔 （.廣東醫科大學，廣東湛江 5403；.廣東醫科大學附屬湛江中心人民醫院，廣東湛江 54037）

癲癇是最常見的慢性神經系統變性疾病，其中顳葉癲癇是指發作起源于顳葉的癲癇類型，是成人和青少年最常見的難治性部分性癲癇。積極控制癲癇發作是顳葉癲癇患者的基本需求和目標，而其面臨的更大痛苦往往是癲癇合并癥所帶來的困擾，尤其是認知功能的減退，可對生活質量產生嚴重的影響[1-4]。有文獻報道，顳葉癲癇病患者患老年性癡呆具有更高風險[5]。顳葉癲癇患者普遍存在認知功能障礙，到目前為止，其認知受損的神經機制尚未形成共識。明確顳葉癲癇認知功能損害的機理對防治該類疾病具有重要的意義。本文對顳葉癲癇認知功能改變的相關機制綜述如下。

1 結構及功能連通性

顳葉癲癇具有特征性的異常活動主要包括兩大類：自發性和反復發作(spontaneous and recurrent seizures，SRSs)以及在SRSs之間發生的間質活動(interstitial activity，IA)。在顳葉癲癇中，SRSs可局灶性發生在顳葉區域，也可泛化到整個大腦區域。從結構上分析，SRSs對網絡連接產生直接影響，導致連接網絡重組惡化。從功能上分析，SRSs可能會破壞興奮性和抑制性突觸傳導，從而削弱認知過程中的信息量。在結構連通發生損害時，記憶處理中的功能連通性也相應發生了改變，尤其是空間記憶。但并未發現顳葉癲癇動物模型的空間缺陷在SRSs后有進一步的加劇[6]。SRSs可能引發認知網絡系統不可逆的損害，從而導致持久的認知缺陷[6]。興奮抑制平衡是中樞神經系統的功能網絡和認知的關鍵[7]，SRSs可能嚴重打破了興奮抑制平衡[8]。所以，只有確定顳葉癲癇的預測性生物標志物，才能更好地評估和篩查高危患者并研究其潛在機制。興奮抑制平衡失調為尋找該疾病的預測性生物標志物提供了線索。

1.1 興奮抑制平衡

的確，在顳葉癲癇認知缺陷中存在興奮抑制平衡的失調[9]，其興奮性和抑制性的時間協調性被打破[8]。研究發現不管是癲癇發作前期還是癲癇發作都會出現興奮抑制平衡失調[10]。中間神經元能通過釋放神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)，對神經網絡活動進行抑制。有研究通過新型光遺傳學方式控制抑制性中間神經元釋放GABA，發現其有可能完全抑制癲癇發作[11-12]，但是當其微環境(氯通道)發生改變時，也可轉化為興奮作用[12]。有證據表明，GABA能神經元在癲癇回路中既可同步化網絡導致SRSs，也可抑制其他GABA能神經元和阻止興奮性神經元被抑制，使網絡處于過度興奮狀態并容易促發SRSs[13]。在癲癇狀態下，正常大腦的興奮抑制動態失衡，這是神經網絡改變的標志性特征。實際上，結構連通性的變化可能導致興奮抑制平衡狀態崩潰和網絡重構，這些活動均可對癲癇認知過程產生關鍵作用。

2 癲癇活動

除了上述顳葉癲癇結構和功能的作用外，短暫的異常活動也可引起功能紊亂和損害認知[14-15]，即SRSs、間質活動和發作后活動[16]，且隨著癲癇時間的推移，這種損害作用可能會增強[17-18]。癲癇活動本身對腦組織的缺血缺氧及神經功能就造成一定的損害。有文獻報道，海馬體硬化相關的顳葉癲癇隨著癲癇持續時間的推移而發展[17]，癲癇病持續時間越長，結構損傷越明顯，其認知損害也隨著惡化。有研究表明癲癇反復發作與這種進展性損害相關[19]。神經影像學研究也揭示了顳葉癲癇的進行性特征，海馬硬化相關的顳葉癲癇被認為是一種進行性神經變性疾病[20]，但發病機制不詳。研究認為顳葉癲癇的進展是隨著SRSs(嚴重程度、頻率)進一步惡化癲癇發作的潛在結構和網絡重組[21]，反過來又促進癲癇發生，顳葉癲癇可能是一個動態過程。

2.1 間質活動

從腦電圖監測上觀察到癲癇發作間期的癲癇樣放電，被認為是大腦易感性的標志物[22-23]。迄今為止，在顳葉癲癇患者和動物模型中均未見間質活動對認知過程有直接影響的文獻報道。有假設認為間質活動是通過改變theta的節律間接作用于記憶功能[22]，在早期階段和整個癲癇發生過程中發現了一致的記憶缺陷。關于間質活動對認知功能更廣泛的認識，有人提出間質活動具有雙重作用，在第1次發作前具有補償作用，在那時后具有致癇作用[24]，即根據IA的出現時間(即在SRSs之前或之后)，IA可能會產生相反的作用：抑制和促進癲癇發作[25-26]。

2.2 發作后活動

發作后活動或者狀態是顳葉癲癇認知障礙的另一個潛在機制[14,16]。癲癇發作中止后，大腦逐漸恢復意識狀態的過程，出現短暫的認知和記憶力減退。目前相關的解釋假設主要包括神經遞質(如GABA和谷氨酸)的消耗，受體表達的修飾，活性抑制機制(如超極化后)及腦血流量等關鍵機制[6]。因此，發作后活動可能會通過暫時性破壞顳葉網絡興奮-抑制平衡來影響認知功能，尤其是短暫的認知功能。我們推測癲癇異常活動引起結構性破壞，影響興奮-抑制平衡，從而導致認知功能的損害，且結構性破壞與認知損害程度可能存在一定的正相關。

3 網絡重組

3.1 神經網絡變更

認知功能基于顳葉網絡的功能連通性，當網絡連接發生結構脫節時，其性能也跟著變化[27-28]。神經元損害或者丟失會相應帶來其功能的缺失。當顳葉癲癇發生形態學改變時(例如神經元丟失、突觸受損)，肯定會涉及到其認知功能的損害[29]。最近，有研究通過神經干細胞對海馬損傷腦區進行干預，阻止顳葉癲癇的癲癇發作以及改善其認知合并癥[30]。海馬神經元丟失引起多突觸連接性遭到破壞，這不僅可能會導致內嗅-海馬網絡失衡，也會影響參與認知功能的其他顳葉腦網絡[24]。最后，齒狀回生苔蘚細胞在依賴海馬記憶過程中獲得了關注[31]，是海馬體空間編碼的主要神經元，被認為在顳葉癲癇認知功能中起著關鍵作用。顳葉網絡的功能連通性與結構連接性相互影響，共同干預認知功能。

3.2 電路重組

神經元之間和顳葉網絡之間的電路重組，可能也會影響認知的節律活動。θ(4～12 Hz)和γ(30～80 Hz)節律都是記憶編碼和檢索的重要參與者[32-33]，在興奮性錐體細胞和抑制性GABA能的中間神經元連接中可引起振蕩周期。神經振蕩是顳葉記憶網絡的一個新興屬性，其時間結構可同步或協調傳入信息，信息再被傳輸到神經元網絡的下游目標[34-35]。在顳葉癲癇患者中，基于動態時間協調的大腦振蕩發生異常，引起顳葉網絡系統破壞導致認知缺陷[24]。

4 突觸可塑性

研究普遍認為突觸可塑性在一般的學習和記憶過程中是不可或缺的[36-37]。顳葉癲癇認知缺陷的另一個潛在機制是突觸可塑性的受損。癲癇發作會破壞可用于信息處理的海馬突觸可塑性[38-39]，干擾谷氨酸能和GABA能之間傳遞的長期可塑性的協調[9]，從而影響信息編碼和記憶鞏固的加工[40]。通過某些受體的作用可改善癲癇持續狀態后的海馬突觸可塑性和行為缺陷[41]。可以認為，突觸傳遞間的興奮抑制平衡失調與癲癇認知損害相關，但這種失衡是導致疾病的原因還是癲癇網絡異常的結果，仍是未知的。

5 小結

顳葉認知網絡系統，不管是結構性還是功能性的連接受損，可能都會導致興奮-抑制失衡，引起認知功能缺陷。顳葉癲癇認知功能缺陷存在其他幾種潛在機制，包括癲癇異常活動(如SRSs)、振蕩節律、動態協調、神經網絡以及突觸可塑性的作用。顳葉癲癇是中樞神經系統的復雜性神經變性疾病，其認知障礙的發生發展受到諸多不同發病機制和復雜性神經網絡機制的相互交融作用的影響。筆者認為興奮-抑制平衡在顳葉癲癇認知障礙中具有核心作用，也為在分子生物水平和神經網絡水平更深入地研究顳葉癲癇的提供理論基礎，從而確定該疾病的預防性生物標志物。