論體質與甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因的關系

林喬堃 林 晶

1 甲狀腺癌與BRAF基因

甲狀腺結節是指腺體內局部增生的腫塊性病變，其病因尚不明確。發病率隨著年齡而增長[1]，在普通人群中高達10%[2]。近年來高分辨率超聲的應用以及人們健康觀念的加強，甲狀腺結節的檢出率也越來越高。據報道，高達68%的成年人在高分辨率超聲中能見到甲狀腺結節[3]，多數的結節為良性，惡性僅占7%～15%[4]。有研究[5-7]發現甲狀腺癌的發病率呈逐年遞增的趨勢，已成為十大癌種之一[8]。

在甲狀腺癌中，乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)高達80%以上[9]，而BRAF基因又在PTC中存在著非常高的突變率，由于不同的地區和不同的方法其突變率高低不等，但大部分的研究在40%～50%，韓國所采用的方法更是達到90%[10]，即使是微小的PTC也能檢出[11]。

人體的每一個細胞、組織、器官在各個階段都存在著基因表達，不論是生理狀態還是病理狀態，基因的表達方式都各不相同，基因譜有其特定的規律向我們傳遞信息。有研究報道[12]BRAF基因作用于細胞，可能影響著腫瘤的產生及進展，有著生長、增殖甚至是凋亡細胞的作用。BRAF基因是通過18個外顯子構成的，BRAFV600E基因突變是由于當中的第15外顯子發生錯義，從而使翻譯蛋白600位密碼子發生序列上的變化，因其又占整個突變的絕大部分，因此又將BRAFV600E基因突變稱為BRAF基因突變[13]。

2 細針穿刺細胞學檢查與BRAF基因檢測

目前，術前對甲狀腺結節進行確診主要是通過細針穿刺細胞學檢查(Fine needle aspiration cytology，FNAC)，它具有靈敏度高、特異性強、微創、方便、經濟等特點，易被患者所接受。由于不同地區水平的差異，FNAC仍有較高誤差，有10%～40%的甲狀腺結節通過穿刺活檢不能確定性質[14]。經研究[15]，結節的大小、纖維化、鈣化以及位置(靠近背側、血管)等，都是影響FNAC結果的重要原因。

隨著醫學研究的進展，發現在PTC中，BRAF基因突變有著高度的特異性，是分子層面中主要的改變[10]。因此，在FNAC的基礎上，增加BRAF基因檢測，有助于提高確診率，從而為后續的治療提供意見，減少漏診、誤診，避免因為性質不明確的甲狀腺結節導致腺葉被切除，減少有創操作，提高患者的生活質量，避免過度醫療。

一些研究表明[16]，BRAF基因突變患者的復發與死亡的風險會更高，且預后更差，如腺體外侵襲、淋巴結轉移、腫瘤分期較晚和腫瘤復發等，但這些觀點尚存爭議[17，18]。

目前，在臨床中BRAF基因或許不能作為單一、獨立的預測因子，但它對于患者的評估、預后等都有著不容忽視的作用，其與FNAC聯合，能為臨床醫師提供1+1>2的幫助。

3 中醫體質學

以中醫的陰陽五行、臟腑經絡、精氣血津液等理論為基本思想的體質學認為，體質是形態、生理和心理等方面穩定的特質，是在先、后天獲取的基礎上，對個體身心特性進行概括而總結出的[19]。

王琦教授[19]依據陰、陽、氣、血、津液失衡這一理論，認為體質有9種，分別是平和、氣虛、陽虛、陰虛、痰濕、濕熱、瘀血、氣郁和特稟。平和質，即健壯的體質狀況，身形、精神富足，是《黃帝內經》所說的“陰陽和平之人”；氣虛質，患者臟腑功能狀況下降，通常是由于機體失于濡養或病后氣虛導致；陽虛質，是由于陽虛導致以虛寒為主要特性的狀態；陰虛質，是以陰虛內熱為主要表征的狀態，即體內陰液受損不足，易化熱傷陰、動火生風；痰濕質，是指體內濕、痰較盛之質，是以黏膩重濁為特點的體質狀態；濕熱質，即以濕熱內蘊為主，是由于火熱內蘊，與濕為合，而造成濕熱；瘀血質，顧名思義和瘀血相關，是指血液運行不暢的一種體質；氣郁質，是因性情內向、憂郁、多疑等，從而使氣機郁結不暢，易因情志而致病的一種體質；特稟質，獨特類型的一種體質，是由于先天或環境等因素形成的一種體質缺陷，通常弱于常人，對外界適應能力差。

中醫認為，致病因素侵襲人體，邪氣與正氣交爭而產生疾病，疾病變化、發展的好壞通常取決于邪氣與正氣雙方力量的對比。體質就其組成成分而言，是影響疾病的發生及變化的重要因素，體質因素影響著疾病的發病與否；影響著疾病的易感性、傾向性、證候類型；影響著疾病的傳變和轉歸[20，21]。

4 體質與BRAF基因

體質與BRAF基因有著許多的共通點。體質強弱影響著發病與否，基因亦是如此，研究發現[22]腫瘤的發生與基因的改變密切相關。BRAF基因具有最強的激酶活性，影響著腫瘤的產生及進展，有著生長、增殖甚至是凋亡細胞的作用。

體質對疾病的易感性、傾向性和證候類型有著重要影響，基因的改變不僅與某些疾病有著對應的關系，還對某些疾病存在著易感性[23]。在甲狀腺濾泡狀癌和良性腫瘤中BRAF基因突變很少見，甚至有研究報道突變率為0[24]，而在PTC中卻能經常見到，有著高度的特異性。

疾病的傳變和轉歸受體質影響，而在BRAF基因中，研究[25]證實其與甲狀腺乳頭狀癌的預后有關聯，如淋巴結及遠處的轉移率高、較高的復發幾率、周圍組織的侵犯更廣泛等。

體質是在先、后天的基礎上，對個體特性的總結概括，可因后天因素的變化而產生改變。BRAF基因是通過遺傳獲得的，個體又可因各種原因產生突變。兩者的共通點不勝枚舉，且緊密相連。BRAF基因與體質學說的結合，不僅可以發揮二者的積極作用，推動PTC靶向藥等進一步的研究，彌補目前基因治療領域的不足，更能推動中醫學進一步進展，揚長補短，使其在PTC的治療方面取得突破性的進展，為人類的醫學事業踏出重要一步。

5 基因與體質的研究情況介紹

關于基因與體質的研究目前已有一定的進展。孫占東等[26]認為中醫體質的形成是由于基因表達的不同，其影響著病理變化的產生。崔慶麗等[27]發現EGFR基因突變與中醫體質的痰濕質和濕熱質相關，為肺癌的診治提供了新的思路。高卓維[28]研究表明鼻咽癌的易感體質可能為氣虛質、氣郁質。郭鐵峰[29]發現，非創傷性股骨頭壞死中，血瘀質高發的原因可能是PAF-AH基因和NOS1基因突變。李劍松等[30]認為HSP70基因可能是陰虛體質系統性紅斑狼瘡患者的易感基因。余敏英[31]研究發現血脂異常的患者，ApoE基因型和等位基因在濕熱質、平和質中存在分布不同。周杰等[32]從基因角度分析，認為在腫瘤的治療方面，體質與基因密不可分。

現今關于BRAF基因與體質的臨床研究已有部分學者獲得了進展，如張志新等[23]研究發現BRAF基因突變的甲狀腺癌患者，存在著痰濕質高分布的特點，該發現不僅為中醫在甲狀腺癌方面的診治開拓新思路，也為臨床研究提供借鑒。但目前的相關性研究仍然較少，需要進一步地挖掘。

6 討論

近年來，甲狀腺癌的患者越來越多，呈逐年遞增的趨勢，FNAC作為結節術前明確診斷的金標準，仍然有著不小的誤差，尤其是在微小的甲狀腺癌方面。隨著基因層面研究的不斷進展，BRAF基因不僅對PTC有著高度的特異性，而且突變率非常高，通過聯合FNAC，在確診率方面有著不小的提升，對于患者術前的評估、預后等都有著重要的作用。

體質作為一種相對穩定的特質，與BRAF基因一同秉承于先天遺傳，又受后天因素的影響產生偏頗，各自帶有著個性化的特性，影響著疾病的發病與否、疾病的易感性、傾向性、證候類型、疾病的傳變和轉歸等，二者的共通點貫穿于疾病的整個過程，在治療上相互結合，可以彌補基因在PTC治療方面的缺失，又能推動中醫學在癭病，尤其是石癭方面的進展。

從中醫體質角度探索BRAF基因，對基因突變患者的防治具有獨特的指導意義，為臨床指出了一個新的、明確的、重要的思路。既能對高危人群重點預防，又能對已經患病的患者正確處理、指導預后，為臨床做出貢獻。但關于BRAF基因與體質的相關研究尚未成熟，仍存在著不足，故臨床中需進一步探索。