中西醫(yī)治療早發(fā)性卵巢功能不全研究進展

蘇玲玲 邱 峰

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)具體表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，伴有高促性腺激素和低雌激素的特征，間隔>4周連續(xù)2次FSH>25U/L[1]。隨著近年來國家二胎政策的開放，對POI患者的治療，提高其生育能力日趨重要。而生活環(huán)境的變化、工作及生活壓力使POI的患病率呈上升趨勢。導致POI的原因復雜，目前并無統(tǒng)一的較有效的恢復POI患者卵巢功能的治療方法，現(xiàn)西醫(yī)治療多采取激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)，但其個體問題較為突出，停藥后復發(fā)率較高，且針對有生育要求的患者其治療方式太過局限，中醫(yī)在治療POI方面具有方式多樣、療效確切的優(yōu)勢[2]。故對POI目前的中西醫(yī)研究及治療進行如下綜述。

1 中醫(yī)學對POI的病因病機研究

中國古代醫(yī)學無POI這一病名，現(xiàn)根據(jù)其臨床癥狀，多將其歸屬于中醫(yī)學中“不孕”“血枯”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“經(jīng)水早斷”“月經(jīng)過少”范疇。《傅青主女科》謂之“經(jīng)水本于腎”“經(jīng)水出諸于腎”，腎是月經(jīng)的產(chǎn)生和女性的生殖功能的關鍵,腎為后天之本，腎氣的盛衰直接影響天癸的泌至與衰竭，可導致月經(jīng)不調(diào)甚至不孕；腎精不足，天癸不至，沖任不盛，血海不足，胞宮失于濡養(yǎng)，導致經(jīng)水過少等。故現(xiàn)大多數(shù)學者均認為腎虛為POI的主要病機[3]。又女子以肝為先天，為月經(jīng)提供物質(zhì)基礎。隨著現(xiàn)代女性社會地位及生活結構的改變，常引發(fā)相關的抑郁及焦慮情緒，忿怒傷肝，則肝郁氣結，郁久化火，暗耗氣血，氣血不足，不能藏血以滋腎，則胞宮失養(yǎng)、血脈不暢，而導致天癸沖任功能失調(diào)，出現(xiàn)月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕等。POI患者多病程日久，久病耗傷氣血，氣虛則血瘀，瘀則氣血運行不暢，瘀滯即生。《諸病源候論》記載：“婦人月水不通者……血氣不通故也”，認為瘀血閉阻可致經(jīng)閉不行。而心腎能夠發(fā)揮正常功能是血脈運行順暢的主要基礎，王小云教授[4]認為：“心氣郁結，心火亢盛，腎水不升，故血脈瘀滯進而經(jīng)水停閉，加重陰陽失衡狀態(tài)”。另一方面，“腎-天癸-沖任-胞宮軸”的變化也會影響月經(jīng)及女性生殖功能，此生殖軸對女性生長階段的生理變化起到促進作用。腎氣早虧，天癸竭，沖任二脈虧虛，血海失于滿溢，則月經(jīng)節(jié)律及生殖出現(xiàn)異常。

綜上所述，中醫(yī)認為POI的病因病機根之于腎，與五臟密不可分，以腎為主，并與肝、脾、心三臟關系密切且與女性的生活起居及情緒疏泄不暢有關，而氣虛、氣滯、血瘀也是本病的重要病因。

2 POI的現(xiàn)代醫(yī)學病因研究

2.1 遺傳因素有研究顯示遺傳性POI患者比例為13.15%，其中90%與X染色體異常相關[5]。而基因突變中，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)與POI發(fā)病相關的單基因突變約40余個，其中較為明確的為FMR1基因前突變，該基因突變的發(fā)生與種族有關[6]。

2.2 免疫因素POI相關的自身免疫疾病包括Ⅰ型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥等，其產(chǎn)生的自身免疫性抗體均可能導致卵巢濾泡功能障礙及濾泡過早消耗[7]。相關患者的免疫細胞功能異常、過度的穿刺取卵或感染，均可導致抗卵巢抗體(Antiovarian antibody，AOAB)生產(chǎn)過多或是形成異常抗體，引起過度的抗原抗體反應，使卵巢損傷，從而導致卵巢功能不全[8, 9]。

2.3 醫(yī)源因素醫(yī)源性因素是導致POI的重要原因之一，主要包括手術、化療、放療等。其中卵巢相關手術可影響卵巢血供所導致POI。放療對成熟卵泡影響較為嚴重，年輕患者較年長患者的卵巢組織更能耐受放療損害。化療藥物中，脘化劑對卵巢影響最大，使用后約40%女性發(fā)展為POI[10]。

2.4 其他因素環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(Endocrine-disrupting chemicals,EDCs)通過與激素受體結合后可導致卵巢功能失調(diào)或直接損傷卵巢功能[11]。相關研究表明殺蟲劑、長期接觸煙草等對卵巢功能產(chǎn)生不良影響，可加速卵泡耗竭[12]。

綜上，針對POI者，應早診斷早治療，重視遺傳學的檢查，積極對原發(fā)病進行診斷及治療，針對有生育要求的相關女性腫瘤患者，應選擇合適的方案，盡可能保留其生育能力的同時得到最好的治療，同時日常生活中加強良好生活方式的健康指導亦是必要。

3 中醫(yī)治療

3.1 中藥內(nèi)治法內(nèi)治法主要包括中藥湯劑、膏方、中成藥。根據(jù)中醫(yī)辨證論治針對患者不同的病機及相應的癥狀采用靈活的中藥湯劑，為治療POI患者的主要中醫(yī)手段。韓延華等[13]以加味育陰湯治療腎虛肝郁患者效果顯著。滕秀香[14]臨床常以補腎健脾法治療脾腎陽虛型卵巢早衰患者，臨床研究示可有效降低POI患者LH、FHS水平，提高E2水平。鐘偉萍等[15]以補腎活血方治療腎虛血瘀型POI患者的臨床研究中示，中藥對于改善患者臨床癥狀的效果、調(diào)節(jié)激素水平及降低FSH方面優(yōu)于西藥組。張玉珍[16]以調(diào)整腎-天癸-沖任-胞宮軸為主，臨床上多以自擬方“滋癸益經(jīng)湯”調(diào)整生殖軸頗有成效。夏桂成教授[17]認為治心為治療POI的重點，臨床上多以滋陰清心補腎藥物調(diào)整POI患者心-腎-子宮軸的陰陽平衡。金季玲[18]針對POI患者，臨床上多以補腎為基礎，根據(jù)女子月經(jīng)周期的陰陽變化，在周期的不同時期采取不同治法以達到陰陽平調(diào)，恢復卵巢功能。膏方在治療POI方面，有滋補之力強，方便攜帶的優(yōu)點。徐碧紅等[19]通過補腎調(diào)經(jīng)膏方治療腎虛型卵巢功能不全患者，結果示補腎調(diào)經(jīng)膏方能夠有效地緩解臨床癥狀，并恢復正常月經(jīng)和調(diào)節(jié)血清性激素水平。在中成藥治療方面，王小云教授等[20]以疏肝解郁膠囊治療POI患者，結果示服藥后患者的FSH、LH水平均明顯降低，竇卵泡數(shù)目及卵巢血流情況較對照組明顯改善。

3.2 中醫(yī)外治法外治法包括針灸治療、中藥保留灌腸等，相關研究發(fā)現(xiàn)，針灸刺激可以調(diào)節(jié)卵巢局部環(huán)境，改善卵巢儲備功能。賴新生[21]審證求因結合經(jīng)絡臟腑辨證，創(chuàng)立“通元針法”，取背部穴位通督調(diào)神，取五臟背俞穴調(diào)節(jié)臟器功能，腹部及任脈腧穴以引氣歸元改善生殖功能。中藥保留灌腸方面，中藥灌腸可使藥物直接通過直腸吸收，而直腸與子宮相鄰，通過灌腸可使藥物彌漫于盆腔，最終起到改善卵巢功能的作用。王艷萍等[22]以二仙湯加減保留灌腸治療POI，結果示中藥保留灌腸降低FSH及提高血清E2優(yōu)于以加減二仙湯中藥口服湯劑組，說明二仙湯加減中藥保留灌腸對于降低FSH、LH及提高雌激素水平有促進作用。

4 西醫(yī)治療

4.1 激素替代治療(HRT)POI患者過早的持續(xù)較低雌激素作用下，患心血管疾病的風險較同齡人更高,并且會導致女性骨量的減少。故年輕的POI患者一般采用雌孕激素序貫治療，ESHRE指南[1]推薦使用天然的雌激素及孕激素，以減少對心血管、乳腺及代謝方面的不利影響。對于青春期發(fā)病的POI患者(如Turner綜合征)，關鍵在于誘導青春期的激素補充[23]。

4.2 免疫治療對于自身免疫性疾病所致POI患者應積極針對原發(fā)病治療，在自身免疫控制狀態(tài)下可能出現(xiàn)卵巢功能自然恢復[24]。糖皮質(zhì)激素對于POI患者有一定治療作用，自身免疫性甲狀腺炎且POI病程2年以內(nèi)者，應用潑尼松龍2周，部分患者血清FSH水平可降低，E2水平提高。

4.3 輔助生殖治療贈卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)仍是目前解決POI患者生育問題的主要手段。但由于目前國內(nèi)對于贈卵的嚴格規(guī)定，使該治療手段實施較為困難。目前有相關研究示卵泡體外激活(In-vitro activation，IVA)可能成為解決POI生育問題的新技術。該技術基于POI患者的原始卵泡數(shù)，故術前需評估POI患者可能的原始卵泡數(shù)量，但該技術缺乏有效的大樣本臨床研究[6]。

4.4 其他治療相關研究顯示間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)具有產(chǎn)生和表達生殖細胞標志物分化細胞的能力。而相應的動物實驗證實，干細胞移植能夠幫助卵巢功能及生殖功能的恢復，被認為是治療POI的新選擇[26]。 除此之外，生活環(huán)境的改善、情緒的良好調(diào)控、健康生活方式及良好的生活習慣，如戒煙戒酒、作息規(guī)律、健康飲食等亦是治療關鍵。

5 結語

隨著國家生育政策的開放，對POI患者的治療日趨重要。產(chǎn)生POI的原因復雜，故目前并無統(tǒng)一的較有效的恢復POI患者卵巢功能的治療方法。在西醫(yī)治療方面現(xiàn)目前多是采取HRT治療，但其不良作用較為突出，贈卵雖是針對POI患者的有效助孕方式，但其涉及到倫理及相關法規(guī)限制，目前治療范圍較為局限。中醫(yī)中藥的治療在針對改善POI患者的臨床癥狀、性激素水平以及助孕治療中有一定優(yōu)勢，目前臨床缺乏大樣本的隨機對照研究。除此之外還應重視環(huán)境污染及生活方式的影響及調(diào)整，避免不必要的盆腔操作及意外妊娠，預防及積極治療相應的代謝性疾病，同時在醫(yī)療操作中應采取必要的措施預防醫(yī)源性因素。