迷走神經刺激術治療兒童藥物難治性癲癇研究進展

王曉江 李秋 綜述 謝明祥 審校

(遵義醫科大學附屬醫院 神經外科，貴州 遵義 563000)

兒童癲癇是常見的兒童神經系統慢性疾病，在兒童中的發病率約為41～187/10萬[1]。據我國癲癇流行病學調查[2]統計，兒童和青少年是癲癇發病的高危人群，其中1～10歲發病率最高，9歲以前發病人數接近50%。目前，癲癇確診后首選藥物治療，約60%～80%的癲癇患兒通過合理使用抗癲癇藥物能使發作得到良好控制，其余20%～40%患者，成為PREC[3]。與成人癲癇相比，PREC的病因復雜，臨床特點獨特，大多數PREC由先天性或圍產期嚴重的腦病引起。PREC具有癲癇發作頻繁、發病年齡低、發作形式多樣、影像學和腦電圖改變復雜等特點[4]。對于PREC，優先考慮癲癇病灶切除、胼胝體切開等手術干預，然而，研究顯示只有約10%～30%藥物難治性癲癇適合外科手術治療，對于不能手術干預或術后療效不佳的患者，VNS被確定為各種類型癲癇的有效輔助治療[5]。本文對VNS用于PREC的作用機制、療效、參數調控、安全性及不良反應綜述如下。

1 作用機制

1.1纖維連接與神經核團 已證實迷走神經傳入纖維是抗癲癇作用的基礎，孤束核和藍斑核是抗癲癇作用中的重要“樞紐”。孤束核是迷走神經傳入纖維的中繼核團，其投射纖維可直接或間接作用于藍斑、中縫核、網狀結構及其它腦干核團。研究發現，這些核團能調控腦放電的易感性，迷走神經可能通過調節一個甚至多個神經核團，發揮抑制癲癇發作的作用。研究顯示，VNS不能抑制藍斑核損傷的大鼠癲癇模型，證實藍斑核在VNS抑制癲癇發作中的重要作用。此外，電刺激藍斑核能抑制電刺激杏仁核的點燃模型。同時，纖維連接和神經核團也是神經遞質作用的結構基礎[6]。

1.2神經遞質 大腦內五羥色胺能和去甲腎上腺素能神經元在不同癲癇模型中均有抗癲癇作用。藍斑核接受傳入刺激后，通過降低α2腎上腺素能受體的可用性，使得神經遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素分泌和釋放增加，并通過傳導作用于邊緣系統、網狀結構和自主神經系統，提高“驚厥閾”，從而抑制癲癇發作[7]；在VNS治療1年的癲癇患者中，緩解率高組患者海馬內γ-氨基丁酸(GABA)受體密度明顯高于對緩解率低組患者，研究[8]證實VNS可能通過增加GABA水平產生抗癲癇作用。

1.3去皮質同步化 癲癇發作的典型特征是大腦皮質腦電活動的高度同步化放電。朱慶偉等通過動物實驗發現，VNS可以使癲癇大鼠模型腦電去同步化，降低腦電頻率[9]。C.Bodin等[10]研究發現，行VNS治療后，在反應較好患者中觀察到發作間期的寬頻帶腦電同步率更低，且同步性降低在刺激期更明顯，這項研究首次在人體證實同步性改變可能是VNS抑制癲癇發作機制。

1.4局部腦組織血流改變 T.R.Henry等[11]研究發現VNS后使大腦血流量發生變化，即中央后回、小腦半球下部、雙側丘腦和下丘腦血流量增加，而杏仁核、海馬和扣帶回后部血流量減少，使得“癲癇灶”神經元興奮性降低，癲癇活性降低，從而達到減少癲癇發作的作用。

1.5無論在成人還是兒童研究中，VNS術后患者癲癇發作得到有效控制的同時，還發現患者的認知功能、情緒、智力等生活質量因子均有所改善，相關機制目前國內外尚無研究。

2 療 效

VNS對PREC的療效包括原發性療效與繼發性療效，原發性療效即對癲癇的控制，繼發性療效即對患兒生活質量的改善。由于樣本量差異、研究者采用不同研究方案，每個研究小組得出的結論不盡相同。薈萃分析[12]顯示，VNS治療PREC療效明顯。I.Orosz等[13]對歐洲347例兒童(年齡6個月～17.9歲)進行24個月隨訪研究，以術前主要發作類型的發作情況為基線，在植入電極片后第6、12、24月，分別有32.5%、36.7%、43.8%的患者發作減少50%；第24個月時，66.1%(72/109)的患者警覺性提高，另外1/3患者語言交流、注意力、情緒、活力和功課進步等方面有改善。V.C.Terra等[14]對18歲以下藥物難治性癲癇患者進行一項病例對照前瞻性研究并長期隨訪，實驗組55.4%的患者癲癇發作頻率至少降低50%，11.1%的患者癲癇發作頻率降低95%；此外，還觀察到由于癲癇發作而造成的創傷和住院人數減少，以及情緒和警覺性的主觀改善。我國學者趙萌等[15]最近對43例腦炎后PREC行VNS治療，并完成43個月隨訪。原發性療效用McHugh分級評價：Ⅰ級8例(18.6%)，Ⅱ級12例(28.0%)，Ⅲ級11例(25.5%)，Ⅳ級6例(14.0)，Ⅴ級4例(9.3)。患兒術后語言、人際交往、學習/工作能力、記憶較術前明顯改善。

在LGS綜合征和其他難治性兒童癲癇(如下丘腦錯構瘤、癲癇性腦病、Rett綜合征、Dravet綜合征和結節性硬化綜合征)的研究中，VNS治療可降低癲癇發作嚴重程度和頻率，隨訪發現術后患兒語言、警覺性、運動、認知功能以及一般行為都能得到改善[16]。A.Shahwan等[17]對9例LGS患兒行VNS并隨訪，結果顯示癲癇發作嚴重程度明顯下降，發作程度變輕、發作時間變短且恢復較快。

對VNS術后長期隨訪研究發現，療效具有時間累積效應。E.Arhan[18]對24名年齡小于18歲的藥物難治性癲癇患者進行VNS術后隨訪，發現治療6個月～7年后癲癇發作減少的平均百分比分別為22.5%(n=24，6個月)、32%(n=20，1年)、42%(n=16，2年)、50.45%(n=11，3年)、52%(n=10，4年)、60%(n=8，5年)、61.25%(n=8，6年)和61.6%(n=6，7年)。

3 參數調控

刺激參數調控是影響VNS療效的關鍵因素之一。術后2周開機，根據耐受程度，反復多次參數調整，強度以患者耐受、不出現不良反應(疼痛、咳嗽或聲音嘶啞等)為準。目前可用的調節參數包括電流、脈寬、刺激頻率、刺激時間、間歇時間。在VNS參數調控的最初階段，主要是調節電流強度。基本原則是開機時電流強度為0.25 mA，此后每2～3周增加0.25 mA，增加至1.0 mA或1.25 mA 后，觀察1至3個月，根據患者耐受情況及療效確定進一步調整參數的時間和方案，但電流強度不宜超過3.0 mA。

兒童VNS術后予以高強度刺激或低強度刺激，不同的研究團隊得出不同的結論，目前尚無權威參數調整推薦。兒童時期，迷走神經并不完全被髓鞘包裹，與成人相比，兒童迷走神經傳導信號更慢，需要更高的電流強度，向皮層發出信號需要更長的脈寬[19]。B.Koo等[20]的研究也表明，對兒童參數設置時，減少時間間隔、輸出更高電流能更好控制癲癇發作。然而，對于不同年齡或特定癲癇類型或綜合征患者的最佳刺激參數設置尚未確定。V.C.Terra[21]對36名18歲以下的兒童進行VNS術后調控，參數如下：電流從0.25 mA增加到1.25 mA，頻率30Hz，開啟時間30s，關閉時間5 min，脈寬500 μs，只有部分患者出現一過性諸如聲音嘶啞等不良反應，隨著時間推移消失，并取得良好療效。孟凡剛等[22]對72例患兒術后程控，推薦刺激模式為開機30s，間歇5min，頻率30 Hz，脈寬為250～1 000 μs，輸出電流從0.2 mA逐漸調整，但不超過3.0 mA。磁鐵啟動時電流強度高于循環刺激時一檔，而頻率、脈寬等參數保持不變。與之相悖，譚泊靜等[23]對1例5歲Doose 綜合征患兒VNS術后程控發現，低參數刺激療效可能優于高參數刺激。該患在參數(電流0.3 mA，脈寬250 μs，頻率30 HZ，刺激時間30 s ，間歇時間5 min，軟啟動2 s)時即獲得較好效果，主要發作類型減少40%～50%。隨電流強度逐漸上調，療效變差，當電流達到1.0 mA時，患兒發作次較比術前增加，但始終未出現聲音嘶啞、咽部疼痛、咳嗽等并發癥。后將電流降低至0.3 mA后，主要發作類型發作次數減少，同時加大脈寬至750 μs，其他參數未變，主要發作減少>50%。

4 安全性及不良反應

總體來說，VNS是安全的，且耐受性良好。不良反應與手術過程、電刺激和設備異常有關。1%～2%的患者在脈沖器位置出現皮下積液，可能是感染性也可能是非感染性，可通過抽吸和抗生素治愈；很少有難以控制感染的患者需要拆除發生器[24]。S.Ghani[25]報道，聲音嘶啞是刺激相關最常見的不良反應，主要與刺激器打開時有關。他們的分析顯示，高強度刺激時更容易出現聲音嘶啞(OR 4.07，95% CI 2.47～6.71)和呼吸困難(OR 2.89，95% CI 1.39～6.04)。咽炎、疼痛和咳嗽也主要由高刺激組報告，但兩組之間沒有統計顯著性差異。多數情況下相關喉部不良反應會隨刺激時間的延長減輕或消失。目前設備相關不良反應較少，主要有引線斷裂、脈沖發生器與電極接觸不良等，參數測試發現阻抗過大因懷疑設備相關脈沖發生受阻。

5 小 結

目前國內外經VNS治療成人難治性癲癇療效肯定，隨著臨床研究的積累，應用其治療PREC療效也得到廣泛認可，但目前尚缺乏大樣本臨床研究及長期隨訪。加強多中心研究，探索VNS手術適應癥，確定最佳參數刺激模式，建立完善的術后療效評價標準及確定影響愈后相關因素，對VNS用于PREC具有積極意義。