基于中醫脾概念闡析利拉魯肽降糖機理

王文靜

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種常見的復雜疾病，已成為全球性的健康問題[1]。DM是一組由于身體內胰島素相對或絕對分泌不足而引起的以糖代謝紊亂(高血糖) 為主要特征的慢性代謝性疾病[2]。近年來DM發病率明顯上升，中國2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[3]，2017年全球DM患者約有4.25億人，到2035年預期患病人數將達到約6億[4]，防治DM刻不容緩。

DM屬于中醫“消渴”范疇，中醫藥防治DM優勢顯著，DM與“脾”關系緊密。脾位于中焦，為精微轉輸與氣機升降之樞紐，脾為中軸。脾氣散精，主運化、升清，乃后天之本，氣血生化之源。《靈樞·本臟》云：“脾脆則善病消癉”，“脾虛致消”是DM的基本病機。《本草經疏》曰：“脾得補而中自調，消渴者，津液不足之候也。氣回則津液升，津液長則渴自止也”，“健脾法”是DM的基本治則。

利拉魯肽是治療糖尿病的新型藥物，屬于長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低血糖。此外，利拉魯肽還能夠減少胰島β細胞凋亡，改善胰島素抵抗，抑制肝糖輸出，從而發揮治療DM的有益作用。利拉魯肽的這些作用與 “脾”功能相似。本文從中醫“脾”角度出發，將脾與利拉魯肽結合起來，闡析利拉魯肽治療糖尿病的作用機理，以期更好地指導臨床用藥。

1 利拉魯肽結構與生理作用

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由30個氨基酸組成的內源性腸促胰島素激素，由小腸L細胞分泌，對食物攝入進行反應，通過與GLP-1受體(GLP-1R)結合控制細胞代謝[5]。天然GLP-1可被二肽基肽酶4 (DPP-4)快速降解而滅活,半衰期僅為1～2 min,故其臨床應用價值有限。GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)因改變部分氨基酸序列,故可免受DPP-4的快速降解[6]。利拉魯肽是一種新型GLP-1的長效類似物，可以穿過血腦屏障并與大腦中的GLP-1R結合，發揮多重作用。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出[7]，改善胰島素抵抗[8]，降低血糖[9]，維持血糖穩態[10,11]。利拉魯肽能改善胰島β細胞功能，促進β細胞存活并抑制β細胞凋亡[12-14]。此外，利拉魯肽可減輕體質量，治療肥胖；調節骨代謝[15,16]； 改善認知和學習功能，發揮神經營養和神經保護作用；改善血脂譜，減少脂肪的生成和沉積[17,18]；保護心血管[19-21]；而且對腎臟、肝臟、肺臟等器官也具有保護作用，在臨床收到良好效果。

2 利拉魯肽通過信號通路治療糖尿病

2.1 利拉魯肽改善胰島β細胞功能研究發現，利拉魯肽與β細胞功能障礙之間存在緊密聯系。高糖(HG)誘導的胰腺β細胞凋亡可能是DM進展的主要原因。利拉魯肽聯合人臍帶間充質干細胞(hUC-MSCs)通過抑制ASK1/JNK/BAX通路能夠改善糖代謝并減少胰島β細胞凋亡[22]。NADPH氧化酶(NOX2)被認為是β細胞凋亡的關鍵調節因子，利拉魯肽通過調節p-AMPKα/NOX2/JNK1/2通路可減輕HG誘導的β細胞凋亡，改善糖尿病大鼠胰島功能和形態[23]。此外，利拉魯肽在原代大鼠離體胰島中可激活PKC信號通路, 抑制β細胞凋亡, 促進β細胞存活[14]。在膽固醇誘導小鼠β細胞系TC-6細胞的脂毒性損傷模型中, 利拉魯肽可通過恢復mTOR信號通路活性, 從而抑制β細胞凋亡[24]。利拉魯肽還可通過PI3K/Akt/FoxO1信號對高游離脂肪酸(FFA)條件下應激的β細胞起保護作用[25]。利拉魯肽增強的β細胞增殖至少部分地由AMPK/mTOR信號傳導介導，利拉魯肽還可以通過激活mTOR來防止β細胞糖脂毒性[26]。

2.2 利拉魯肽促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗利拉魯肽降低血糖無外乎通過增加胰島素水平，抑制肝糖輸出，改善胰島素抵抗來發揮作用。在小鼠胰島β細胞系Min6細胞和原代小鼠胰島中, 利拉魯肽通過激活β細胞上的GLP-1受體及其下游的cAMP/PKA信號通路, 降低胰島素原/胰島素比值，促進胰島素原向胰島素轉化，增加胰島素水平[12]。此外，利拉魯肽可通過激活PI3K/Akt，導致FoxO1失活并降低p27，從而上調β細胞的增殖，增加β細胞的質量[27]。利拉魯肽能刺激肝細胞中的FGF21產生，FGF21阻斷減弱了對肝葡萄糖輸出的抑制作用，故利拉魯肽通過介導肝臟FGF21來抑制肝葡萄糖輸出[28]。胰島素抵抗是T2DM的重要特征，利拉魯肽通過調節GRP78-JNK-GLUT2通路能改善高脂喂養大鼠肝臟的胰島素抵抗。在高脂飲食(HFD)誘導的C57/BL6小鼠模型中，利拉魯肽激活PDX-1/JAK信號轉導來改善胰島素抵抗的功能[29]。因此, 利拉魯肽通過調節多條信號通路，或抑制或激活，不僅能抑制β細胞凋亡，促進β細胞存活，還可以改善β細胞功能，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗。

3 中醫脾與利拉魯肽的關系

3.1 脾為中軸與利拉魯肽中醫學認為，脾位于中焦，為氣機升降之樞紐，《素問·玉機真藏論》云：“脾為孤藏，中央土以灌四傍。” 脾為中軸，轉輸水谷精微至全身各處，《素問·經脈別論》曰: “飲入于胃，游溢精氣， 上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱……水精四布，五經并行。”脾主運化，胃主受納腐熟，二者共同完成對飲食水谷的消化及吸收，為化生精、氣、血、津液提供充足的物質基礎。脾主升清，胃主降濁，脾為胃行其津液，脾將水谷精微轉輸至全身各處，以營養五臟六腑、四肢百骸，使其發揮正常生理功能；并能充養先天之精，促進機體生長發育，是維持臟腑生命活動的根本[30]，正如《慎齋遺書》所載: “胃不得脾氣之陰，則無運轉，而不能輸于五臟。” 若脾生病變，脾的功能失調，脾虛則清陽不升，濁陰不降，津液不行，精微失布，臟腑組織官竅不得精之濡養，從而引起代謝功能紊亂，發展成糖尿病[31,32]。脾位于中焦，脾為中軸，是精微轉輸與氣機升降之樞紐，脾的這個位置屬性與利拉魯肽保護胰島β細胞、改善胰島β細胞功能，促進胰島素分泌的作用十分契合。利拉魯肽位于信號通路中心，調控上、下游信號活性，或阻斷或激活，從而發揮治療作用。

3.2 脾氣散精與利拉魯肽《難經·四十二難》云：“扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤，主裹血，溫五臟”。散膏類似于脂肪組織的腺體，在現代醫學中稱之“胰腺”。中醫認為“脾” 是一個系統功能的概念，相當于解剖學中“胰”的功能，包括脾和胰兩個臟器，即“脾胰同源”。《脾胃論·脾胃勝衰論》中記載: “夫飲食入胃，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實皮毛，散于百脈。脾稟氣于胃，而灌溉四旁，營養氣血者也”。脾為后天之本，脾主運化、升清，脾將水谷精微輸布到周身，即“脾氣散精”。胰島素是實現脾氣散精作用的物質基礎，“脾主散精”也包括胰腺外分泌腺分泌的多種幫助消化的酶類和胰腺內分泌腺所分泌的激素[33]，胰島素抵抗與脾的功能失調相關。人體內分泌系統在氣機升降功能的帶動下進行整體而有規律的運化。生理條件下，脾氣健旺，運化正常，胰腺分泌胰島素，將水谷精微物質的重要成分(葡萄糖)運送至靶器官，供養生命所需，把多余的糖或通過糖異生途徑合成肝糖原、肌糖原等，或合成脂肪、蛋白質等以備不時之需。病理條件下，脾氣虧虛，脾失散精，升清降濁失調，津液、精微失于輸布，痰飲、血瘀等病理產物堆積[34]，胰島素抗體增多，胰島素受體的活性和數量下降，運輸精微物質能力減弱，或拮抗胰島素激素增多，都可引起胰島素抵抗[35]。“脾氣散精”與利拉魯肽改善胰島素抵抗，促進胰島素分泌作用相吻合，利拉魯肽或上調或下調信號通路，促進胰島素原向胰島素轉化，抑制肝糖輸出，增加胰島素水平，減輕胰島素抵抗，從而發揮降糖作用。

4 小結

利拉魯肽作為一種治療糖尿病的新型藥物，已在臨床中廣泛應用。利拉魯肽位于復雜信號傳導的中心，調控上、下游信號分子，發揮降低血糖的作用。脾為中軸，位于中焦，為精微轉輸與氣體升降的樞紐；脾氣散精，主運化、升清，脾的位置屬性和生理功能與利拉魯肽降糖的功能有著異曲同工之妙。