甲狀腺激素及其類似物治療非酒精性脂肪性肝炎的研究進展

許炎煌 范建高

作者單位：200092 上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關的慢性代謝應激性肝損傷， 疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝癌[1-2]。超重/肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征是NAFLD，特別是NASH的重要危險因素，為此2020年國際脂肪肝專家組將NAFLD更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MAFLD)。隨著飲食結構的西化以及久坐少動生活方式的盛行，NAFLD已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，與當前及將來肝硬化、肝癌發病率及死亡率升高密切相關。NAFLD在普通成人中的患病率為25%，而在肥胖和2型糖尿病群體中的患病率達60%～80%，嚴重危害人類健康[1-2]。NAFLD的有效治療仍依賴于難以推廣和難以堅持的生活方式干預，至今國際上尚無治療NAFLD和NASH的特效藥物，肝移植仍是終末期NAFLD患者唯一有效的治療方法。因此，當前迫切需要研發安全有效的治療NAFLD，特別是治療嚴重NASH的新藥。

甲狀腺激素是甲狀腺所分泌的激素，包括甲狀腺素即四碘甲狀腺原氨酸(T4)和生物活性更強的三碘甲狀腺原氨酸(T3)，可刺激肝臟脂肪酸氧化和氧化磷酸化[3]。大量研究表明，血清甲狀腺激素水平與NAFLD發病風險呈負相關，甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退患者NAFLD患病率增加，反之亦然[4-5]。減肥手術患者肝臟標本的轉錄組學研究顯示，與NAFLD關聯最顯著的突變基因與甲狀腺激素作用相關[6]。此外，T3和幾種甲狀腺激素類似物可以降低脂肪肝嚙齒類動物模型肝臟甘油三酯含量[3]。盡管甲狀腺激素增加肉堿棕櫚酰轉移酶1α(一種促進脂肪酸攝取進入線粒體的載體蛋白)和脂肪組織甘油三酯脂肪酶(ATGL)的轉錄，但是脂肪變的肝細胞自噬及其融合的自噬溶酶體內轉化為游離脂肪酸似乎對甲狀腺激素介導的脂肪酸α-氧化至關重要[7]。在這一過程中，甲狀腺激素通過線粒體的自噬和線粒體生物合成維持線粒體質量[3]。NASH進展期纖維化患者和NASH的嚙齒類動物模型研究顯示，肝細胞脫碘酶1(Dio1)降低， 脫碘酶3(Dio3)表達增加伴肝臟T3濃度降低[3]。一項來自亞洲的磁共振波譜檢測證實的脂肪肝男性糖尿病患者中，補充低劑量左旋甲狀腺素(T4)4個月可顯著降低肝臟脂肪含量[8]。靶向肝臟和(或)肝臟主要甲狀腺激素受體亞型的甲狀腺激素類似物是當前有效防治NASH的新藥研發熱點[2-3]。因其具有甲狀腺受體及其亞型的選擇性，房性心律失常、骨質疏松等甲狀腺激素的不良反應較少[3]。

最近一項多中心、隨機雙盲安慰劑對照Resmetirom(MGL-3196)治療NASH的2期臨床試驗(RDBPCT)，納入肝活檢證實的NASH肝纖維化(F1至F3)的成人患者，并要求磁共振質子密度含量測定(MRI-PDFF)肝臟脂肪含量> 10%[9]。主要研究終點是治療第12周時MRI-PDFF檢測的肝臟脂肪含量相較于基線時變化的百分比，次要研究終點包括治療第36周時MRI-PDFF檢測的肝臟脂肪含量較基線減少30%以上(提示肝活檢NASH活動性評分NAS減少2分以上)的百分比，治療后絕對脂肪含量減少的百分比，以及與體質量減輕、纖維化和組織學變化等多種參數相關的NAS評分降低>2分[10]。經嚴格篩選患者后，84例NASH患者被隨機分配到Resmetirom治療組(4 080 mg/d)，41例被分配到安慰劑治療組。患者在基線、治療12周和36周時通過MRI-PDFF定量肝臟脂肪含量，并在基線和治療36周時進行肝活檢。結果發現，Resmetirom治療組在第12周肝臟脂肪含量較基線下降的百分比(36%比10%，P<0.000 1)及第36周肝臟脂肪含量較基線減少30%以上的百分比均顯著高于安慰劑組。Resmetirom組第12周(7.1%比2.5%，P<0.000 1)和第36周肝臟脂肪含量百分比的絕對值降低幅度也顯著高于安慰劑組。在第36周時，60%接受Resmetirom治療的患者肝臟脂肪含量減少30%以上，而這個比例在安慰劑治療組僅18%(P<0.000 1)。56%的肝活檢患者NAS評分降低>2分以上，而接受安慰劑治療的患者僅32%(P<0.024)。盡管Resmetirom組在12周和36周時幾種血清纖維化標志物降低程度優于安慰劑組，但兩組肝活檢組織學纖維化的改善并無顯著差異。這項研究表明，Resmetirom可以減少肝脂肪變和NASH嚴重程度。目前進行中的臨床試驗仍在探討甲狀腺激素類似物VK2879和MGL-3196對NASH患者肝脂肪變、炎癥和纖維化的影響 (VOYAGE/NCT04173065，MAESTRO-NASH/NCT03900429)。

然而，這類新藥的臨床研究存在一些問題和安全隱患。盡管Resmetirom只引起血清游離T4水平的微小變化且不良反應也相對較少，但在考慮應用此藥治療前需剔除房性心律失常和骨質疏松風險的患者。目前仍需監測應用Resmetirom等甲狀腺激素類似物治療NASH對健康的長期影響。其次，Resmetirom治療組與安慰劑治療組在改善肝纖維化方面并無顯著差異，當肝纖維化程度較輕或纖維化仍可逆轉時，該藥可能對早期NASH更為有效。建議將來根據NASH分期對患者進行分層分析以客觀評估治療效果，還需要考慮藥物治療的成本問題，這對于發展中國家巨大的NASH患者來說至關重要。有研究報道，NASH進展期肝纖維化患者肝臟脫碘酶1(Dio1)的mRNA和活性降低，導致肝內T3濃度降低，提示低劑量左旋甲狀腺素(T4)可能對治療單純性脂肪肝和早期NASH有效[8]，而低劑量T3或不進行Dio1脫碘的甲狀腺激素類似物可能對纖維化NASH更有用。 最后，鑒于NASH是一種累及肝細胞、巨噬細胞和星狀細胞的復雜疾病，甲狀腺激素或甲狀腺激素類似物與影響NASH其他機制(如脂肪酸合成或炎癥)的藥物聯合使用可能會取得更好的治療效果。