良性復發性肝內膽汁淤積癥伴干咳1例

王少博 張揚 徐睿 扈曉宇

作者單位：610075 四川 成都中醫藥大學(王少博，徐睿)；成都中醫藥大學附屬醫院(張揚，扈曉宇)

患者男性，26歲，未婚，因“反復膚、目黃染伴瘙癢13年，再發1月”于2019年8月27日就診于我院感染性疾病科。

2006年患者無明顯誘因出現皮膚瘙癢，膚、目黃染，遂至當地醫院予以“保肝、退黃、止癢”等對癥治療后癥狀好轉出院。此后因皮膚瘙癢、膚目黃染癥狀反復，每年住院一次。病因未明。

2019年7月患者再次出現皮膚發黃、瘙癢難忍，“退黃止癢”對癥治療1月后未見緩解，遂至我院住院治療。入院癥見：皮膚黃染，瘙癢明顯，夜不能寐，稍感乏力，大便色白，小便濃茶色。患者既往有5年的干咳病史，呈發作性，于當地醫院行胸部CT、喉鏡等檢查無異常，發作時常規止咳藥物無效，常持續幾天至十幾天后自行緩解。否認高血壓等其他慢性病史，否認病毒性肝炎、結核等傳染病史，否認哮喘等過敏病史，否認肝膽系統手術及外傷史，否認吸煙、飲酒史，其兄及父母未出現過類似癥狀。入院后查體：一般生命體征平穩，意識清楚，皮膚及雙側鞏膜重度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，口咽部查體無異常，心肺查體未見異常，腹部平坦，多處新鮮及陳舊抓痕、脫屑，未見腹壁靜脈顯露，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢不腫，四肢可見明顯抓痕，脫屑。神經系統體征陰性。近2月無明顯體質量下降。入院后肝功能：總膽紅素(TBil)333.2 μmol/L、直接膽紅素(DBil)238.3 μmol/L、間接膽紅素(IBil)94.9 μmol/L、總膽汁酸(BA)>85 μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)18 U/L、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)29 U/L、堿性磷酸酶(ALP)421 U/L、谷氨酰基轉移酶(GGT)26 U/L。尿常規：尿膽原(+)，自身免疫抗體譜：抗核抗體(+)，血常規+C反應蛋白、降鈣素原、DIC、感染標志物、腫瘤標志物等均未見異常。影像學檢查腹部CT、MRCP等提示無膽道系統病變和肝外膽管梗阻的表現。入院診斷：肝內膽汁淤積癥。治療上先后予以熊去氧膽酸、利福平、苯巴比妥、考來烯胺、阿片拮抗劑退黃止癢治療。

經治療患者黃染及瘙癢癥狀未見緩解，與患者溝通后予以肝臟穿刺活檢及基因檢測進一步明確病因。2019年9月11日肝臟穿刺活檢：大部分區域肝小葉結構清楚，彌漫性肝細胞輕度腫脹，部分肝細胞輕度疏松腫脹(水腫變性)，部分肝細胞胞漿內見棕色色素，彌漫性毛細膽管擴張，其內見黃綠色淤積膽汁，見少量肝細胞點狀壞死灶，伴淋巴細胞、單核細胞浸潤；匯管區纖維組織中度增生，以膠原纖維增生為主，有處增生纖維組織纖維組織向肝小葉間、肝小葉內延伸，有處完整包繞肝小葉，可見假小葉形成。匯管區小膽管內未見膽栓，匯管區少量淋巴細胞、單核細胞浸潤。診斷意見：活動性膽汁淤積性肝炎，有肝硬化形成傾向(G3S3-4)(圖1、2)。

基因檢測報告：ATP8B1基因c.568 G>T、c.1805G>A錯義雜合突變。

圖1 肝穿刺病理檢查結果(染色：HE 10×40)

圖2 肝穿刺病理檢查結果(染色：Masson 10×40)

基于Luketic和Shiffman[1]提出的診斷標準，結合基因突變檢測結果[2]，修正診斷：良性復發性肝內膽汁淤積癥。

但值得注意的是患者住院期間(2019-09-04)出現了明顯的干咳癥狀，自訴與既往干咳癥狀相似，予以查血常規+C反應蛋白、降鈣素原、胸部X線、肺功能及胸部CT檢查均無異常。先后予以鹽酸美敏偽麻及鹽酸右美沙芬鎮咳，阿奇霉素抗感染等治療。

2019年9月13日患者干咳癥狀未見緩解，黃疸癥狀加重，胃鏡、24小時食管pH檢測、過敏原檢測及查血常規無異常。結合患者用藥史及既往病史，我們不考慮藥物、過敏及胃食管反流等引起干咳的可能。請呼吸專科及耳鼻喉專科醫師檢查及會診后排除呼吸系統及耳鼻咽喉部位引起干咳的可能。遂暫停鎮咳及抗感染藥物。

2019年9月26日患者黃疸癥狀較前稍好轉，咳嗽癥狀逐漸緩解，2周后癥狀好轉出院。這種現象引起我們的注意，因此我們應用咳嗽癥狀積分表(Cough Symptom Score，CSS)(表1)及視覺模擬評分(VAS)對患者的咳嗽程度進行回顧性評估[3]，重新全面評估患者病情并進行跟蹤評估。統計結果如下：

表1 咳嗽癥狀積分表(Cough Symptom Score，CSS)

具有代表性的100毫米視覺模擬量表(VAS)，用于測量受試者自我報告的咳嗽嚴重程度。指示受試者在線上畫一個X，表示他或她的咳嗽在過去一周或之前確定的參考時間段內的嚴重程度。X交叉線的交點應用作VAS值。

圖3 時間咳嗽癥狀/視覺模擬評分圖

表2 入院后肝功能變化及咳嗽評分

1)為患者出院后隨訪統計數據

TBil正常范圍：5.1～28.0 μmol/L、DBil正常范圍：0～10 μmol/L、BA正常范圍：0～10 μmol/L、ALP正常范圍：45～125 U/L、GGT正常范圍：10～60 U/L

該患者出院3月后再次出現干咳癥狀，但黃疸及瘙癢癥狀不明顯。查肝功能提示膽紅素升高。為確證膽汁淤積引起干咳的可能，我們排除咳嗽的其他原因后單獨給予熊去氧膽酸治療。1周后膽紅素恢復正常，干咳癥狀消失。

討論良性復發性肝內膽汁淤積癥(Benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)于1959年由Summerskill和Walshe首先提出，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性肝臟疾病[4]。據估計，全球發病率約1/5萬～10萬[1]。其特征是反復發作數周至數月的自限性嚴重瘙癢和黃疸。BRIC患者首次典型發作通常在10～30歲間，好發于男性。其他常見癥狀還有右上腹或全身不適、惡心、嘔吐等消化道癥狀，厭食、脂肪瀉少見，亦可伴有發熱、頭痛、關節痛、皮膚劃痕癥、蕁麻疹紅斑癥。我們檢索了Pubmed、知網，發現目前全球文獻僅報道了100多例，而其中關于BRIC和干咳癥狀關系的描述僅兩例(包含此例)[5]。

BRIC與干咳之間的發病機制尚不清楚。隨著細胞生物學及分子遺傳學的研究進展已經證實位于常染色體18q21-22的ATP8B1突變導致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷可引起BRIC，其發病機制主要是膽汁酸代謝后毛細膽管膜轉運缺陷或肝內膽管發育不全所致。使大量膽紅素和膽鹽不能排入膽管而產生反流，引起高膽紅素血癥和高膽鹽血癥。咳嗽是由支配喉部和近端氣道的迷走神經傳入纖維介導的。臨床前研究表明迷走神經C纖維產生P物質(一種速激肽)，已被證明通過神經激肽-1(NK-1)受體增強咳嗽。而對于本例患者存在的干咳癥狀，有報道認為可能是膽汁淤積癥相關的咳嗽誘導物質在氣道周圍或中央活動直接刺激感覺神經，或通過刺激肝內的迷走神經使信號傳導至延髓孤束核(NTS)，繼而影響喉部和近端氣道的C纖維釋放速激肽引起咳嗽反應[5]。有學者提出“肝肺軸”[6]的概念，是否同樣適用于該病機的解釋，還須繼續研究。而最近的研究發現了BRIC新的突變位點[7]，干咳癥狀是否為新的突變基因所致尚需進一步研究。

BRIC伴干咳癥狀除了與原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、進行性家族性膽汁淤積癥、囊性纖維化相關的肝病、Alagille 綜合征等膽汁淤積性疾病進行病因學鑒別外[8]。尚需考慮到BRIC合并呼吸道感染、胃食管反流、過敏性哮喘、口服藥物如ACEI等均可出現膽汁淤積、咳嗽癥狀，有報道季節性隱源性組織性肺炎也可出現膽汁淤積表現[9]。壓力、妊娠、呼吸道、胃腸道和皮膚感染[1-2、10-12]等亦可誘發BRIC，不難鑒別。

治療上，由于BRIC臨床上有自發恢復的可能，呈發作期與緩解期交替，一般不會出現急慢性肝臟功能損害，極少數患者在早期可能表現為 BRIC,但在疾病后期出現 PFIC的癥狀。具體機制不清, 可能與 BRIC和 PFIC都具有突變基因ATP8 B1相關。有報道4 例 BRIC患者間斷性膽汁淤積變成永久性，進而造成肝細胞結構紊亂、小葉和門靜脈纖維化[13]。該患者肝穿刺提示肝硬化形成傾向，因此盡早診斷治療可防止發展為PFIC。目前無特效治療藥物，治療僅為支持對癥治療，其中主要包括對瘙癢和脂肪吸收不良的治療。治療瘙癢的代表藥物包括抗組胺藥物、考來烯胺、苯巴比妥、利福平、阿片拮抗劑、熊去氧膽酸等[14]。脂肪吸收不良主要通過低脂飲食及給予維生素 K 和短鏈脂肪酸等治療。而僅有1例關于合并干咳癥狀的治療報道則主要治療膽汁淤積，膽汁淤積消退則干咳隨之消失[5]。從此患者的治療來看，應以積極治療膽汁淤積為主，最近的研究表明血漿置換和鼻膽管內窺鏡引流均能緩解癥狀，促進膽紅素恢復和縮短發作時間[2，15]。而對于該患者而言不必要的鎮咳藥物可能會加重肝臟負擔，延長BRIC的病程。因此，臨床上應謹慎選擇治療方案, 在除外其他疾病而病情又相對穩定的前提下 ,應盡可能避免胰膽管造影、剖腹探查、膽囊切除等創傷性的操作, 防止不必要的醫源性損傷。

綜上所述，通過對BRIC伴干咳病例診療過程的解析，我們發現BRIC可引起干咳癥狀，但其具體發病機制尚不清楚，缺乏標準的治療方案。因此，在今后的臨床工作中需提高對BRIC及其并發癥的關注度，進一步闡述其發病機制，早診斷，早治療，優化治療方案，防止轉為重癥。