甲狀腺功能亢進癥重度肝損傷患者的治療模式

呂颯 朱冰 徐天嬌 李東澤 田華 游紹莉

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一種免疫相關性疾病，表現為高代謝綜合征，可累及全身多個系統，其中肝損傷(甲亢性肝損傷)在臨床中常見，有文獻報道可高達52.6%～81.8%[1, 2]，但引起重度肝損傷尤其出現黃疸甚至肝衰竭的報道并不多見，對其治療模式目前也沒有指南或共識給予明確的推薦意見。現總結收治的4例患者的臨床表現及治療模式。

資料與方法

一、研究對象

納入2018年1月至2019年12月解放軍總醫院第五醫學中心肝衰一科收治的4例甲亢重度肝損傷患者，其中男性1例，女性3例，年齡29～58歲。

二、診斷標準

甲亢性肝損傷診斷標準[3]：(1)明確甲亢診斷。(2)肝功能檢查具備下列一項或以上者：①ALT及AST升高；②堿性磷酸酶(ALP)升高；③γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT )升高；④總膽紅素(TBil)和(或)直接膽紅素(DBil)升高；⑤總蛋白和(或)白蛋白下降；⑥肝腫大；⑦黃疸。(3)除外其他原因(如病毒性肝炎、藥物性肝損傷以及其他疾病等)所致肝功能損傷。(4)甲亢控制后，肝功能恢復正常。

甲亢重度肝損傷診斷標準[4]：ALT、AST>正常值上限20倍、ALP>正常值上限5倍、GGT>正常值上限10倍和(或) TBil>正常值上限3倍。亞急性肝衰竭的診斷符合2018年我國肝衰竭診治指南標準[5]。

三、研究方法

提取患者的一般臨床資料、血液學、生化學、免疫學等指標，并對其各種治療、轉歸結果進行回顧性分析。

結 果

一、 患者基本情況

4例患者中無基礎肝病者2例，均符合亞急性肝衰竭診斷標準。另外2例均有自身免疫性肝病基礎，處于肝硬化失代償期。所有患者既往均未發現甲亢，也未服用過抗甲狀腺藥物，起病時均有不同程度的心率加快、腹瀉癥狀和體重下降。患者的TBil>10×ULN，ALT(56～97)U/L、AST(55～136)U/L、ALP(183～510)U/L、GGT(24～246)U/L。基本情況見表1。

二、患者治療與轉歸

所有患者均給予常規保肝降酶、退黃、改善膽汁淤積等治療，并在確診后低碘飲食，應用β-受體阻滯劑。

病例1、2治療后，PTA有所改善，但TBil仍然無明顯下降，因此在入院后1周開始啟動激素治療方案，并在入院后第3周行血漿置換(PE)后即實施了131I治療，肝功能明顯好轉，并在分別隨訪至5個月、3個月時完全恢復正常。

病例3、4經過治療后，TBil上升，尤其病例4更為明顯，因此在入院1周啟動了激素方案。兩例患者在一次PE后即實施了131I治療，以后TBil下降，但因為合并基礎肝病，未能完全恢復，隨訪3個月病情穩定。患者治療及前后的指標變化見表2。

表1 患者基本情況及治療情況

表2 4例患者131I治療前后TBil及PTA變化

討 論

甲亢性肝損傷發生率雖然較高，但一般程度較輕，大多數患者經過甲亢治療后可以得到控制，僅有少數患者出現黃疸甚至肝衰竭[1, 2]。一般多見于甲亢病程長、伴有心功能不全、年齡大或者未得到合理治療的患者。本研究中的病例3、4一直以自身免疫性肝病治療，出現明顯病情變化未能及時得到明確的診斷與治療，導致病情延誤而加重。

治療甲亢性肝損傷最重要的是及時有效控制甲亢，絕大多數患者在甲狀腺激素水平恢復正常后，肝損傷就可逐漸恢復[6]。但甲亢治療的三大主要手段包括抗甲狀腺藥物(ATD)、手術、131I，對于有重度肝損傷的患者有很大的治療難度。ATD使用最常見的不良反應是肝毒性以及粒細胞缺乏，因此指南推薦對于ALT<5×ULN升高的患者可以密切監測下使用ATD[7]。對于有重度肝損傷的患者，雖然有少數治療成功的案例，更多的是明顯加重肝損傷甚至發生肝衰竭而不推薦使用[8，9]。手術對于重度肝損傷的患者也是禁忌，因此，以131I為核心的治療應該是更合理的選擇。但131I雖然可以破壞甲狀腺濾泡使甲狀腺激素合成和分泌減少，從而達到治療甲亢的目的，同時也使原來位于甲狀腺內的大量甲狀腺素短時間內快速入血，可能引起甲亢癥狀加重甚至出現甲亢危象從而進一步加重肝損傷，因此指南提出需要在加強保肝、拮抗應繳、抑制免疫反應的同時，考慮給予131I治療[10]，但缺乏具體可操作性。結合本研究中4例患者的治療經驗，考慮創造131I合適的治療時機為以下幾點。

1.β-受體阻滯劑的基礎性治療：其不僅可以控制心率，而且可以阻斷T4向T3的轉化，減少耗氧量及交感神經興奮癥狀，有利于肝功能恢復，適用于所有高度懷疑或已經確診甲亢的患者[7]。

2.糖皮質激素的個體化治療：甲亢作為一種自身免疫相關性疾病，糖皮質激素也是治療方案的選擇之一，可以快速起效控制免疫反應，并能拮抗應激改善癥狀，適用于重癥甲亢或甲亢危象、伴有明顯突眼癥的患者，對于甲亢或由于ATD所引起的肝損傷在指南中也推薦使用[10]，但缺少對于激素劑量、療程的推薦意見。有研究表明在131I治療前、后給予3 d的地塞米松10～20 mg，或甲潑尼龍40～80 mg/d，靜脈滴注2周為一個療程，可取得較好療效[11, 12]。本研究使用了中效激素醋酸潑尼松龍而不是醋酸潑尼松，是為了減少激素在肝臟的代謝減輕肝臟負擔，分次口服是為了保證激素在機體的均衡作用，同時輔以補鈣、保護胃黏膜的藥物，最重要的是掌握好適應證、禁忌證、個體化治療。本研究中病例1、2、4因為入院后常規保肝治療膽紅素下降不明顯，因此啟動了激素治療方案。而病例3由于TBil水平相對低，年齡大、有失代償期肝硬化基礎，因此沒有使用激素。

3.人工肝的合理化治療：以PE為代表的人工肝治療可以有效清除膽紅素、膽汁酸和高水平的甲狀腺激素等，減少甲狀腺素對肝臟的直接損傷，并可以暫時部分替代肝臟的解毒功能，穩定機體內環境，為肝細胞再生及進一步治療贏得寶貴時間。PE是手術或131I治療之前有效和安全的治療選擇，還有研究在131I后序貫PE治療，清除由于甲狀腺破壞突然大量入血的甲狀腺素，從而提高了患者的救治成功率[13，14]。本研究中的患者在131I治療前進行了PE，然后成功實施131I治療，取得了很好的臨床療效。131I治療后沒有進行PE是因為并沒有發現甲亢癥狀以及肝損傷加重。

對于甲亢重度肝損傷患者，上述治療可能只是暫時度過危險期，尤其PE治療只能降低患者血液中甲狀腺激素水平48～72 h[15, 16]，只有徹底解決甲亢才能治愈患者，因此最終還是要通過131I來解決病因問題。患者在β-受體阻滯劑、激素及PE后即行131I治療，既保證了131I治療的安全性，又能確保療效，這與我國近期的一項回顧性研究結論一致[16]。

綜上所述，對于甲亢重度肝損傷患者的治療應該是以β-受體阻滯劑、個體化的糖皮質激素以及人工肝為輔助，及時創造131I治療時機，控制高代謝狀態及甲狀腺素水平，從而改善肝功能。當然本研究樣本量很小，更多的還是經驗探索與思考，尚需要更大規模的樣本對于糖皮質激素的具體應用方法、131I治療時機予以研究。