互聯網+隨訪管理系統在慢性HBV感染病例隨訪中的應用

繆曉輝 楊瑾 鈕蘊超 周璐靖 裴彬

作者單位：200030 瑞慈醫療集團(繆曉輝，周璐靖，裴彬)；第二軍醫大學長征醫院(繆曉輝)；麥迪科技有限公司(楊瑾)；上海圓和醫療集團(鈕蘊超)

多中心真實世界臨床研究，極大提高了臨床研究水平，循證醫學證據的等級也不應該繼續“屈居”專家經驗了。然而，臨床醫生自發的隨訪研究，也具有重大的臨床價值。本文結合自身實踐，僅就“個人版”互聯網+隨訪管理系統在慢性HBV感染病例隨訪中的應用談幾點體會。

一、互聯網+醫療催生遠程診療隨訪

隨著互聯網和物聯網的迅猛發展，多數大型醫療機構都先后建立了各具特色的醫療+互聯網App，用于信息傳播、在線教育、醫學科普、在線預約掛號、在線獲取檢驗檢查報告等，也有不少醫療機構在App中嵌入了圖文、語音和視頻在線問診平臺，其中也不乏將該平臺應用于在線隨訪者。作為傳統醫療的輔助手段之一，很大程度上改善了患者診治疾病的便捷性，并大大節約了就醫成本。

無論是臨床藥物試驗，還是真實世界研究，或是健康與慢病管理，任何一種涉及人類疾病和健康的醫學研究，隨訪過程均必不可少。在醫療機構，患者接受臨床診治之后的隨訪，也是提高診療水平、強化診療安全和提升患者感受滿意度的重要環節。

然而，臨床研究性的隨訪，工作量大，費時多，周期長，數據和信息處理過程繁瑣，不少研究者會望而卻步。基于PC單機版或嵌合于醫院HIS的隨訪軟件，較大程度上改善了隨訪“環境”，但臨床醫生自發的臨床研究性隨訪仍受到很多限制。因此，將隨訪入口嵌入到互聯網和物聯網，已經且還將極大提高臨床研究水平，豐富臨床成果，并讓更多患者獲益。

二、在線隨訪必須遵循的基本準則

(一)合法和合規 國家衛生健康委員會和中醫藥管理局于2018年7月17日下發了《互聯網診療管理辦法(試行)》、《互聯網醫院管理辦法(試行)》和《遠程醫療服務管理規范(試行)》三個文件，規范了互聯網診療行為。隨訪屬于診療行為，在線隨訪若涉及診療問題，就必須避免開具處方和遠程購藥的行為，除非所在醫療機構具有互聯網醫院的資質。

還必須嚴格遵循國家藥監總局和國家衛生健康委員會2020年4月23日頒發的《藥物臨床試驗質量管理規范》，包括倫理委員會報批，隨訪醫務人員資質，知情同意，隨訪方案設計，終止、暫停和退出機制，不良事件報告與處理，受訪者個人隱私保護等核心規范。

(二)最大限度地保護受訪者的個人隱私 在隨訪軟件系統里，既存在互聯網系統性隱私泄露問題，還存在醫生、助手、軟件公司開發人員等故意或非故意泄露。為杜絕此類隱私泄露的問題，隨訪應用軟件(網站、App和微信程序等)掛靠的互聯網平臺必須具備信息系統三級等級保護要求；參與人員必須具有保護隱私的法律意識和防范意識；在開發軟件時要將隱私保護以及隱私泄露的追責和賠付等條目寫入合同。

(三)倫理委員會批準和知情同意 在實施隨訪計劃之前，隨訪研究人員必須將隨訪計劃(方案)提交所在醫療機構的倫理委員會審批通過。對于僅接受遠程隨訪的受訪者，還必須通過語音和有效的電子文檔等，將隨訪方案對受訪者作詳細解釋后要求受訪者簽字。受訪者的電子簽名尚不能合法化；電子郵件發送帶有簽名的知情同意書也有風險。要發揮互聯網和人工智能的優勢，比如錄音保存、個人手機認證、微信二維碼認證、身份證加人臉識別等，都可以成為知情同意的證據。

(四)退出隨訪的機制 遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》，要制定受試者退出臨床試驗的標準和程序，并根據《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的第26條“必須告知潛在的受試者，他們有權拒絕參加研究，或有權在任何時候撤回參與同意而不受報復”和第33條“患者拒絕參與研究或決定退出研究不應對醫患關系造成不良影響”，受訪者可以無條件退出隨訪研究。

三、基于互聯網+隨訪的慢性HBV感染病例隨訪的獨特優勢和存在問題

(一)獨特優勢

1.隨時隨地：在線隨訪的特點就是“在線”和“遠程”，可以做到隨時隨地。臨床醫生工作繁忙，在班工作時間很難做隨訪工作，但醫生仍然有不少“碎片”時間可利用，比如在非醫療場所的任何時間和任何地點，包括出差或旅游期間在候機候車室、列車行進中，甚至在地鐵里。總之，只要有無線通訊網絡覆蓋的地方都可以作在線隨訪。隨著5G技術的廣泛應用，在線交流變得極為流暢。另外，隨訪軟件的載體既可以是網站也可以是手機App，還可以是手機微信，為“隨時隨地”提供了更多手段。

2.簡繁自由：雖然慢性HBV感染者有各種不同的臨床分期分型和臨床狀態，但制定隨訪方案時，可根據研究現狀、患者來源、隨訪目的、隨訪內容和擬定的隨訪時間等，做到可簡可繁。比如，核苷酸類似物不良反應的臨床隨訪，就可以通過監測血磷濃度這樣一個簡單的項目，最終可能不限于獲得血磷降低的發生率和降低程度這樣簡單的結果，還可以綜合其他信息，獲取可能導致血磷降低的非藥物因素或加重血磷降低的因素，以及易發人群等信息，從而有益于指導臨床安全用藥。再比如，核苷類藥物抗病毒治療后未達到臨床治愈，但達到了“停藥標準”的一部分患者，如何進行密隨訪和指導停藥，預防或規避停藥后病情加重的相關問題，就是一項繁雜的“工程”，需要精確地設計方案。

3.功能的可拓展性：國內醫學界的臨床各學科早就有成熟的在線隨訪平臺的應用，尤其是醫學會或醫師協會主導的多中心真實世界研究，甚至已經跨國界合作。但這樣的平臺，其功能往往是“一次性”的，僅為某個重大項目而開發。如果設計一種個人版互聯網隨訪平臺，將隨訪和醫學咨詢融為一體，應用功能會大大拓展，實用價值也大大提高。在交流形式上，既可以是圖文的，也可以是語音的，還可以是視頻的；既可以是離線留言，還可以是實時互動；既可以作健康和疾病問題解答，還可以進行在線患者教育。

(二)存在問題和處理策略

1.患者隱私無法絕對保護：眾所周知，網絡安全隱患尤其是個人隱私泄漏，是當今各行各業面臨的普遍問題。國家公安部、國家保密局、國家密碼管理局和國務院信息工作辦公室，于2007年頒布了《信息安全等級保護管理辦法》，將信息安全法律化。在該管理辦法的基礎上，原國家衛生部于2011年制定了《衛生行業信息安全等級保護工作的指導意見》，規定了醫療機構的核心信息的等級保護不低于三級(即所謂“三級等保”)，屬于監督保護級。三級醫院的信息系統必須通過三級等保審核，因此，如果將隨訪平臺掛靠在三級醫院的信息平臺，自然達到三級等保的要求；如果掛靠于其他互聯網平臺，則該平臺同樣必須通過了三級等保審核。除了網絡的相對不安全之外，在數據導出后處理、在線交流的場所，以及研究結果呈現等環節，都存在受訪者個人隱私泄漏的潛在風險，需要倍加防范。任何參與者，無論是醫生個人還是助手，或者是平臺軟件開發人員，都要有很強的信息安全保護意識和患者隱私保護意識，同時，也需要通過簽署保護隱私的協議等，約束保密行為，一旦發生數據泄漏，可以溯源或追責。

(二)臨床監測數據不統一：藥物臨床試驗要求研究者必須將關鍵檢驗標本或特殊檢查，統配到指定的中心實驗室。而接受遠程隨訪的患者，可能分布在全國任何一個地區。不可否認，雖然各地區的檢驗和檢查的質控標準基本統一，但是不同地區或同一地區不同等級的醫院，由于設備性能、檢驗試劑的選擇、技師操作水平、醫師讀片水平等仍存在較大差異。受訪者提供的一些特殊檢驗檢查數據，有可能存在不可比性、敏感度和精確度有差異等問題。在我國還存在人體數據標準不統一的問題，比如ALT的正常上限、肌酐正常值上限、血小板的正常值范圍、甲胎蛋白的正常值上限，各地區、各醫院設定的標準差異較大，而HBV DNA的檢測的敏感度和精確度、HBV血清標志物的定量精確度，也更難保一致。這就要求研究者在患者入組時，要將受訪者接受診療的醫院檢驗檢查的資質作為重要的入組標準或排除標準加以考慮，在后期統計數據時，也要一并考慮。

3.依從性的把控：根據筆者15年開設在線義務健康咨詢網站的經驗，以及一年多來實施在線隨訪的經驗，咨詢者和受訪者的依從性良好，但這不具備普遍意義。醫師背景、交流技巧、反饋時間、回復的認真程度和專業水平，以及咨詢平臺的用戶友好度，都會影響到患者或受訪者的依從性。簡單地說，依從性的主要決定因素是醫師和平臺。

四、“億問益答”在線隨訪系統的初步應用體會

2017年筆者申報了上海市衛生計生委科研課題“核苷(酸)類似物抗乙肝病毒治療停藥后維持療效的預測因素”并獲得資助。該課題的研究對象為慢性乙型肝炎抗病毒治療的患者，使用藥物為指南推薦的一線強效低耐藥核苷類藥物，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋和后來上市的丙酚替諾福韋。課題最初設計的隨訪方案即為線上和線下相結合；前瞻性研究和前瞻+回顧性研究相結合；門診入組與在線網絡咨詢相結合。完成本課題研究的重要手段之一即在線隨訪平臺。我們與麥迪科技有限公司合作，本著邊研究邊開發的思路，自2018年年初開始至2019年年底，全面優化了PC端的個人網站(www.drmiao.com)，同時嵌入了疾病隨訪管理平臺；又至2020年1月，集咨詢、隨訪和醫學科普為一體的微信公眾號“億問益答” 患者手機端正式上線，2020年6月醫生手機端投入使用。

億問益答隨訪平臺，由醫生微信端、醫生web端、患者微信端和患者web 端四個用戶端組成，該平臺包含個人檔案管理模塊、一問一答模塊、隨訪管理模塊、科普文章管理模塊、通知通告消息模塊等多個功能模塊。

截止本文寫作，按照課題研究路線，通過億問益答隨訪平臺，已經入組病例162人，其中前瞻性研究組90例，前瞻+回顧研究組72例；男性110例，女性52例；初始治療時的年齡為16～60歲；HBeAg陰性患者33例；初治時血清HBV DNA載量均大于1.00×104IU/mL。無論是線下門診還是在線咨詢的患者，確定符合入組標準后，均在線填寫入組表格。本課題的研究方案和知情同意書擬定，得到瑞慈醫療集團倫理委員會的批準。每入組一例，均通過在線咨詢的方式對知情同意書進行解釋，并通過個人或授權代理人的手機號和微信二維碼驗證“簽名”。課題研究仍在進行中。

網站域名備案，隨訪系統均存儲并發布在阿里云服務器上，通過云盾安全防護體系，完整的災備方案，保證了應用和數據的安全性，符合信息安全三級保護要求。病例隨訪軟件開發合同中包含了患者隱私保護和隱私泄漏后追責的相關條款。發放隨訪表格、圖文交流、知情同意解釋，均為課題第一申請人完成；后臺管理由本文第二作者——軟件開發工程師負責；信息采集、數據導出由本文的第三作者完成。

隨訪平臺有如下特點：①實現了病例隨訪所必須具備的所有功能，包括數據導入導出、隨訪模板自定義生成和修改、隨訪模板版本管理、受訪者分類和搜索查詢和特殊標簽等。②在線隨訪和在線疾病咨詢兼顧；咨詢時僅提出用藥或監測建議，但不具備遠程處方或開具檢驗檢查單的功能。③提交圖文或填寫表格的途徑為PC端和手機端并存；用戶端不僅界面友好，且操作簡便易行。④受訪者必須完整填寫個人基本信息，包括姓名、性別、出生年月、身高、體質量、地址、個人史、家族史等之后，才能向醫生提問，保證了用戶的真實有效；提供手機驗證碼+微信雙重認證方式，保證了用戶唯一性。⑤受訪者相互之間可以閱讀到咨詢文字信息，但不能獲取其他受訪者的基礎信息；提供醫生、助手、患者和家屬多種角色區，區隔管理數據，保證數據安全。⑥用戶可實時收到醫生隨訪提醒，移動端用戶通過微信提醒，非移動端用戶通過手機短信提醒。

五、 結語

未來，如同其他任何一個行業，人工智能(AI)也必將全面介入真實世界臨床研究；遠程醫療在健康和疾病管理方面所發揮的作用之巨大將是空前的；多中心協作隨訪研究是未來的必然發展趨勢，但自發而不是自由的、基于醫生個體診治經驗且不違背專家指南基本原則的病例隨訪，還將與多中心協作研究繼續共存，也必將進一步豐富各醫學學科的臨床證據。希望筆者的微信公眾號“億問益答”的經驗和做法能給肝病界同道有所裨益。