肝硬化合并門靜脈血栓的治療進展

張新 王民 王宇 馬紅

作者單位：100050 北京 首都醫科大學北京友誼醫院

門靜脈血栓形成(Portal vein thrombosis, PVT)指門靜脈及其分支靜脈血流由于栓子形成引起的完全或者部分阻塞[1]。 PVT可與肝硬化、惡性腫瘤、腹腔感染及門靜脈管壁損傷等局部因素相關，也可與遺傳或者獲得性易栓癥等系統因素相關，其中28% PVT與肝硬化相關。肝硬化患者PVT的發生率從0.6%～26%不等[2]，并與肝硬化的嚴重程度相關，僅10%PVT出現在Child-Pugh A級肝硬化患者中，90%發生在Child-Pugh B-C級肝硬化患者中[3]。由于血栓形成的速度、范圍及阻塞程度的不同，其臨床表現不同，且大部分患者早期并無明顯癥狀，當急性PVT累及腸系膜上靜脈或腸系膜靜脈弓時可出現劇烈腹痛等腸缺血、壞死表現[2]。盡管在沒有抗血栓治療的情況下，PVT有自發再通的可能，但概率并不高，大部分發生在新形成的血栓中[4]。盡管有一些研究表明PVT對肝硬化疾病進展及存活率無影響[5,6]，但大部分研究顯示，PVT可一定程度上增加肝病相關死亡率及頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張出血等失代償事件；此外，PVT可增加內鏡下治療失敗率及再出血風險，加速肝硬化進程，甚至增加死亡率，對肝硬化的治療效果及預后產生不良影響[7-10]。因此，盡管目前沒有指南明確推薦肝硬化合并PVT的具體治療指征及方案，目前臨床中對PVT主要治療仍是藥物抗凝治療，TIPS及溶栓等在某些情況下可用于肝硬化合并PVT患者的治療。本文主要對目前肝硬化相關PVT治療進展作進一步闡述。

一、抗凝治療

抗凝治療的主要目的是預防血栓進展、血栓復發及治療血栓預防短期并發癥[1]。由于肝硬化的患者出血和血栓形成是一個不穩定的平衡，臨床中對于PVT的治療一直存在一些爭議，包括是否需要抗凝、抗凝開始的時機、抗凝劑的選擇、劑量及療程等。目前肝硬化相關PVT治療的相關研究逐漸增多，已有報道認為抗凝治療是一種安全有效的治療方法[2,11-13]，QI等對肝硬化患者PVT抗凝治療的一項系統回顧和薈萃分析中發現，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治療后PVT的再通率為66.6%，且完全再通率明顯高于非抗凝組(OR=4.16, 95%CI=1.88～9.20,P=0.0004).)[14]。雖然有研究表明PVT有3個月內自發緩解的可能，有研究推薦發現急性PVT時觀察1～3個月無自發緩解后再進行治療[15]，但PVT自發緩解或再通的概率較低[4]，而且早期治療與獲得門靜脈再通顯著相關，臨床中更多建議醫生對2個月內形成的急性PVT，特別是累及腸系膜上靜脈，等待肝移植的患者，在充分進行食管靜脈曲張出血預防的前提下及早行抗凝治療[7，16]。2015年EASL《肝臟血管疾病臨床實踐指南》推薦：在肝硬化患者合并PVT應在充分預防食管胃底靜脈曲張出血的前提下進行，治療劑量抗凝治療至少6個月；對于門靜脈獲得再通的患者，為避免血栓復發，需延長抗凝時間，直至肝移植候選者行肝移植術；當PVT累及腸系膜上靜脈、合并腸壞死時及肝移植候選者需要終身抗凝治療；在抗凝治療前需要個性化評估抗凝治療的風險及收益。抗凝治療主要的出血風險包括治療前未預防食管胃底靜脈曲張出血及血小板減少[7]。目前主要的抗凝藥物分為三類：維生素K拮抗劑(如華法林)、低分子肝素(如達鈉肝素和依諾肝素鈉等)以及新型口服抗凝藥(如利伐沙班、達比加群、阿派沙班等)。目前尚無抗凝藥物選擇的相關指南推薦，臨床選擇抗凝藥物時需要評估其本身的安全性、有效性、使用方式及患者的依從性。

(一)維生素K拮抗劑(Vitamin K Antagonists, VKAs) 最具代表藥物是華法林。華法林主要通過抑制維生素K相關凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ起到抗凝作用。維生素K拮抗劑是一種傳統的口服抗凝劑，較廣泛用于普通人群的靜脈血栓栓塞性疾病的治療及預防，但在肝硬化患者中尚缺乏足夠的證據。一項對63例使用抗凝劑進行PVT治療的肝硬化患者的回顧性研究發現，與使用VKA治療的靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism, VTE)的患者相比，肝硬化患者的出血率更高，特別是食管胃底靜脈曲張出血，但同時經抗凝治療的患者的門脈高壓相關并發癥發生減少，且無肝移植生存時間更久[17]。一項前瞻性研究發現，在非惡性PVT的肝硬化患者中，華法林治療4個月再通率明顯高于未治療患者(華法林78.6%，未治療35.7%，P=0.022)且相對安全[12]。隨后Chen H的研究得出同樣的結果[14]。兩個研究的對象中Child-Pugh A-B級肝硬化患者占75%以上。

華法林的使用存在幾個問題，一個是需長期頻繁監測INR來調整劑量，在臨床應用中諸多不便；并且，在肝硬化患者中基線INR會較普通人群偏高，INR并不能很好地代表這類人群華法林的療效。目前尚缺乏相關研究，目前大部分相關研究仍將INR維持在2.0～3.0[7]。此外蛋白C是一種維生素K依賴的抗凝因子，肝硬化患者中蛋白C的降低可能會減弱VKAs的療效。VKAs使用過程中INR的升高也會直接影響終末期肝病評分模型(Model for end-stage liver disease, MELD)，影響移植的評估[14]。總之，盡管VKAs是一種有效的抗凝藥物，但它不是一種方便的抗凝方法[19]。

(二)低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 低分子肝素通過與抗凝血酶III(AT III)結合后，增強AT III抑制凝血酶和凝血因子X的活性，從而達到抗凝的作用。與華法林相比， LMWH可固定用藥劑量(4 000 iu/d)或根據體質量調整劑量(200 iu/kg/d)，無需實驗室監測。對于肥胖、腎功不全以及妊娠期的患者，應用低分子肝素時應嚴格監測不良反應[7]。Villa E的一項隨機對照試驗表明[16]，依諾肝素預防劑量4 000 iu/d、治療1年可安全有效地預防晚期肝硬化患者PVT(Child-Pugh B7-C10)，并可延緩PVT進展、肝功能失代償和降低死亡率，而未報告相關副作用或出血事件。對于肝硬化患者合并PVT 的治療，一項關于那屈肝素的前瞻性研究發現，與未治療的患者相比，那屈肝素95 iu/kg 每日兩次不僅可減少血栓的進展，還能在減少靜脈曲張出血等門脈高壓等并發癥的前提下獲得更高的再通率，此外該研究發現，對6個月內的血栓進行抗凝治療與獲得再通顯著相關，且大部分患者再通發生在治療的前6個月內[19]。臨床中LMWH的主要缺點是需要根據腎功能調整治療劑量，且長期皮下注射，這大大降低了患者的依從性，臨床中多作為口服抗凝藥物前的橋接治療。

(三)直接口服抗凝藥(Direct-active Oral Anticoagulants，DOACs) 直接口服抗凝藥(DOACs)是一種新型抗凝劑，與低分子肝素不同，它不需要每天皮下注射，而且不需要像華法林頻繁監測INR調整劑量。DOACs主要包括Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)和II因子抑制劑(達比加群)等。DOACs停用后機體清除更快、更可靠，這些特性均提高了藥物的可靠性、有效性及患者的依從性。DOACs已經廣泛用于靜脈血栓栓塞的治療及非瓣膜型房顫的預防，人們逐漸開始關注其在肝硬化合并PVT的患者中的應用。

Intagliata NM等的一項回顧性研究首次評價了DOACs(阿派沙班和利伐沙班)在肝硬化患者中的應用，認為DOACs在代償期肝硬化患者中與傳統抗凝劑(華法林和依諾肝素)相比，安全性相似(出血率DOACs 20%，傳統抗凝劑16%，P=0.9)[13]。Hum J z在一篇評估阿派沙班和利伐沙班與傳統抗凝劑治療肝硬化合并包括PVT等靜脈血栓栓塞中應用的研究中得出相同的結論[20]。另一項回顧性研究表明接受DOACs治療的非典型VTE(Venous thromboembolism of atypical location，VTE-AL，包括PVT等)肝硬化的血栓復發率(每100人年)與接受DOACs治療的典型VTE(VTE-TL，Venous thromboembolism of typical location，包括下肢深靜脈血栓栓塞及肺栓塞)患者(2.4；P=0.13)和接受依諾肝素治療的VTE-AL患者(23.7；P=0.37)相比均無顯著差異[21]。以上研究主要納入Child-Pugh分級A-B肝硬化患者，且70%以上均使用治療劑量(利伐沙班20 mg 1次/d, 阿派沙班5 mg 2次/d)。一篇回顧性研究發現盡管80%患者由于低體質量和腎功能損傷依杜沙班調整劑量為30 mg/d，仍可獲得70%的完全再通率[19]。一項隨機對照試驗表明，治療劑量(20 mg 1次/12 h)的利伐沙班可安全有效的應用在HCV相關肝硬化合并急性PVT的患者中，但研究對象仍未為代償期肝硬化，且大多為脾切除術后、有癥狀的急性PVT(小于2周)[22]。

雖然目前研究中DOACs在代償期肝硬化患者中展現出較好的安全性及療效，且具有使用方便、依從性好等優勢，但其在臨床應用中仍有許多問題，如肝臟毒性，以及腸系膜靜脈血栓形成，靜脈嚴重充血導致腸系膜灌注減少，藥物吸收受損，這可能會干擾DOACs的療效，且成本較高。與全身抗凝劑相比，利伐沙班和阿派沙班等Xa因子抑制劑的生物利用度非常高，這些藥物的局部抗凝作用較強。其中利伐沙班2/3經過肝臟代謝，當肝功能達到中度損傷(Child -Pugh評分B級)時，血藥濃度明顯增加，半衰期延長，相應的對Xa因子的抑制及PT延長的效果更加明顯[23]。這些均提示在臨床治療中可適當調整治療劑量，但目前研究中大多數為治療劑量，小部分為預防劑量[13]。目前的數據尚不清楚如何確定DOACs合適的劑量。總之DOACs在肝硬化患者合并PVT中的應用的具體人群，具體方案仍需要更高質量數據及真實世界數據評估。

二、經頸靜脈肝內門體分流術(Transjugular Intrahepatic portosystemic Shunt，TIPS)

在肝硬化患者中，TIPS可用于治療合并頑固性或復發性腹水的患者，也用于部分食管胃底靜脈曲張破裂再出血的預防和治療[24]。2012年一項前瞻性研究發現經過TIPS治療的肝硬化患者在隨訪6、12和24個月PVT再通率分別為36%、51%和81%，遠期療效良好[22]。Lv Y.等在一項RCT中證明了TIPS不僅對于預防肝硬化PVT患者的靜脈曲張再出血是安全有效的，而且與內鏡下靜脈曲張套扎術(Endoscopic variceal ligation, EVL)聯合普萘洛爾治療相比，在不增加肝性腦病風險和不良反應的情況下，PVT消退的概率更高，這對等待肝移植的患者有更高的價值[24]。而2015年EASL指南也推薦對于等待肝移植的患者，如抗凝治療未能控制 PVT 蔓延，可考慮轉行TIPS[7]。另有一項RCT納入了40例肝硬化急性PVT患者，分別接受經導管選擇性SMA尿激酶灌注治療和TIPS治療，隨訪24個月，結果顯示兩組患者的癥狀均在48 h內改善，說明經導管選擇性SMA尿激酶輸注和TIPS治療肝硬化急性癥狀性PVT是安全有效的[26]。TIPS的技術難度限制了其廣泛應用，特別是合并PVT可影響TIPS的成功率及分流功能[27]、而且行TIPS需要注意手術相關并發癥、分流功能障礙及肝性腦病等問題[28]。因此應結合患者抗凝效果、PVT范圍及患者CTP評分等綜合評估TIPS的利弊，在恰當的時機及條件下考慮TIPS治療來對肝硬化患者合并PVT進行干預。

三、其他治療

除了抗凝藥物、TIPS，溶栓和血栓切除術也可用于肝硬化患者PVT的治療，但相關報道及臨床中的實際應用相對較少。溶栓治療包括系統性溶栓及局部溶栓治療。有個案報道肝動脈狹窄后的PVT治療，認為應用局部溶栓、血管成形術和支架置入是有效的[29]。Jiang等的一項RCT也顯示導管選擇性SMA尿激酶輸注在肝硬化急性癥狀性PVT治療中相對安全有效[28]。也有報道機械血栓切除和藥物溶栓相結合的局部治療是治療PVT的一種具有良好前景的方法，因為它具有快速、持久的作用，并且能夠減少實現再通所需的尿激酶劑量[30]。在一項意大利單中心前瞻性研究中[31]，9例肝硬化患者合并近期PVT患者接受了系統溶栓(持續靜脈輸注重組纖溶酶原激活劑)聯合抗凝治療，顯示完全再通(n=4)、部分再通(n=4)、導管化(n=4)、無再通(n=1)，在這些患者中未觀察到臨床顯著的不良反應。考慮到系統性溶栓可能導致不受控制的纖維蛋白溶解狀態，必須謹慎使用，尤其是在無癥狀患者中。目前認為早期抗凝大多數情況可得到滿意的再通率[2,12-13,33]，溶栓治療應謹慎使用，在疾病進展且出現腸系膜缺血跡象時考慮使用[32-33]。急性起病并且已經確診或者高度懷疑的由 PVT 導致的腸壞死、腸穿孔、腹膜炎等患者，應積極進行手術治療，以減少腸缺血壞死的范圍。雖然成熟的技術可以一定程度減少手術并發癥的發生，但外科手術治療創傷大，因此早期發現、早期治療顯得尤其重要。

四、總結

目前仍沒有關于肝硬化合并門靜脈血栓治療具體方案的指南或共識，對于肝硬化患者合并PVT的治療及具體方案仍存在爭議，特別是失代償期肝硬化患者。臨床工作中應針對患者病情，充分權衡抗凝治療的利弊，制訂個體化治療。對于抗凝劑的選擇，隨著最近的研究發現DOACs在肝硬化合并PVT患者的有效性及安全性與傳統抗凝治療相似，甚至優于傳統治療，但也需要根據患者的肝腎功能、經濟條件等綜合考慮選擇合適的抗凝劑。未來需要更高質量的臨床研究數據進一步明確肝硬化合并PVT的治療的必要性、治療的時機、抗凝劑的選擇及劑量及抗凝治療的療程等。