沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療擴(kuò)張型心肌病合并心力衰竭一例

Khaled Abdulbaqi Baggash Nasr?Amgad Qaid Abdu Al-gaobahi?朱世杰?趙海玉?彭健

【摘要】血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI） 沙庫(kù)巴曲/纈沙坦對(duì)擴(kuò)張型心肌病（DCM）合并射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭（HFrEF）及復(fù)雜心律失常治療效果仍不明確。該文報(bào)道了1例52歲男性，因發(fā)現(xiàn)心率慢8年余，胸悶頭暈3個(gè)月入院，診斷為DCM、心力衰竭、室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)。行植入型體內(nèi)自動(dòng)除顫器植入術(shù)，術(shù)后予β受體拮抗劑、ACEI、醛固酮拮抗劑、利尿劑等藥物治療，效果不佳，后更換ACEI為ARNI（沙庫(kù)巴曲/纈沙坦）治療3個(gè)月，起始劑量為100 mg，每日2次，服藥 3個(gè)月后患者LVEF從42%升至54%，N-端腦鈉肽前體降低，6 min步行距離增加，室性期前收縮及室性心動(dòng)過速減少，說明起始劑量100 mg的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療DCM合并HFrEF及復(fù)雜心律失常安全，效果或優(yōu)于ACEI類藥物。

【關(guān)鍵詞】擴(kuò)張型心肌病;射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭;血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

Sacubitril/valsartan in treatment of dilated cardiomyopathy complicated with heart failure： a case report Khaled Abdulbaqi Baggash Nasr， Amgad Qaid Abdu Al-gaobahi， Zhu Shijie， Zhao Haiyu， Peng Jian. Department of Cardiology， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China

Corresponding author， Peng Jian， E-mail： jianpeng2003@ 126. com

【Abstract】The clinical efficacy of angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ARNI）- sacubitril/valsartan in the treatment of dilated cardiomyopathy complicated with heart failure reduced ejection fraction（HFrEF） and complex arrhythmia remain elusive. In this article， a 52-year-old male patient was admitted to our hospital due to an 8-year history of progressive bradycardia and chest tightness and dizziness for 3 months. He was diagnosed with dilated cardiomyopathy， heart failure， ventricular tachycardia， atrial fibrillation and atrial flutter. He was not effectively treated after implantable cardioverter defibrillator combined with angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）， β-receptor blockers， aldosterone antagonists and diuretics. Subsequently， he received sacubitril/valsartan therapy at an initial dose of 100 mg， twice daily. After 3-month treatment， the left ventricular ejection fraction （LVEF） was increased from 42% to 54%， the NT-proBNP level was decreased， the six-minute walking distance was prolonged and the symptoms of ventricular premature contraction and ventricular tachycardia were relieved. Compared with ACEI， sacubitirl/valsartan at an initial dose of 100 mg （bid） dose is more effective and safer in the treatment of dilated cardiomyopathy complicated with HFrEF and complex arrhythmia.

【Key words】Dilated cardiomyopathy;Heart failure reduced ejection fraction;

Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor

擴(kuò)張型心肌病（DCM）是導(dǎo)致心力衰竭、心律失常和猝死的常見原因之一[1]。抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活及改善利鈉肽系統(tǒng)的失衡是延緩心血管事件鏈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。基于此機(jī)制的藥物血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫(kù)巴曲/纈沙坦（Sacubitril/Valsartan）近年來已被證實(shí)能改善射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭（HFrEF），延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)進(jìn)而降低心力衰竭住院率和病死率[2]。目前關(guān)于ARNI臨床研究仍不足，心力衰竭合并其他疾病患者是否同樣獲益及ARNI是否有抗心律失常作用等問題仍存在爭(zhēng)議。我們報(bào)道1例DCM伴心力衰竭及復(fù)雜心律失常，經(jīng)3個(gè)月的ARNI治療后顯著改善臨床轉(zhuǎn)歸的病例。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，52歲。因發(fā)現(xiàn)心率減慢8年余，胸悶頭暈3個(gè)月于2018年5月4日就診于我院。心電圖提示完全性房室傳導(dǎo)阻滯（CAVB）、心房撲動(dòng)。UCG未見異常。患者于2009年8月7日行永久起搏器安置術(shù)，術(shù)后患者長(zhǎng)期服用華法林。2014年行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查示陣發(fā)性室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、CAVB、室性期前收縮。UCG示全心增大，予胺碘酮治療后出現(xiàn)肝功能損害及胃腸道反應(yīng)，遂改用比索洛爾治療，效果不佳。2017年8月患者因反復(fù)活動(dòng)后氣促入我院，心電圖仍提示頻發(fā)室性期前收縮伴短陣室性心動(dòng)過速，予植入型心臟復(fù)律除顫器（ICD）治療并予美托洛爾控制心率、華法林抗凝，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿及培哚普利逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等藥物治療。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，神志清晰，雙肺呼吸音清，雙下肺未聞及濕啰音。心界向雙側(cè)擴(kuò)大，心音低鈍，心率60次/分，可聞及期前收縮心音，心尖部可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音。胸骨左緣第4 ～ 5肋骨間下可聞及3 ～ 6級(jí)收縮期雜音，雙下肢無水腫。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

2009年8月，心電圖示心房撲動(dòng)、CAVB。UCG：①心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常;②二尖瓣及三尖瓣輕度反流;③左心功能正常。

2014年8月，N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 620.0 pg/ml。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：①心房纖顫;②

CAVB;③心室起搏心律，起搏-應(yīng)激良好;④多源室性期前收縮，部分呈成對(duì)室性期前收縮及短陣室性心動(dòng)過速;⑤監(jiān)測(cè)全程ST段及T波呈起搏樣改變。UCG：①全心增大;②左室室壁運(yùn)動(dòng)減弱并欠協(xié)調(diào);③三尖瓣重度關(guān)閉不全;④LVEF 39%。

2017年8月，NT-proBNP 528.90 pg/ml。心電圖示間歇性頻發(fā)多源室性期前收縮。UCG：①全心擴(kuò)大;②三尖瓣重度關(guān)閉不全;③二尖瓣重度反流;④LVEF正常。

三、診斷及治療

最終診斷：①DCM，二尖瓣重度反流，三尖瓣重度關(guān)閉不全;②心律失常，頻發(fā)多源室性期前收縮伴短陣室性心動(dòng)過速、CAVB、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng);③心力衰竭，NYHA Ⅲ級(jí);④起搏器植入術(shù)后。

2018年5月6日患者啟用ARNI替代ACEI，起始劑量為100 mg，每日2次，ARNI耐受良好，用藥前UCG示LVEF 42%，NT-proBNP 176.9 pg/ml，

6 min步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）最大步行距離357 m（心肺功能2級(jí)），期間發(fā)生1次室性心動(dòng)過速。患者出院后繼續(xù)予ARNI改善心力衰竭，其余治療方案同前。

服藥 3個(gè)月后患者訴一般日常活動(dòng)無胸悶氣促，睡眠改善，生活質(zhì)量提高;UCG示LVEF 54%，較前升高了12%，右心房、右心室內(nèi)徑較前略減小;二尖瓣、三尖瓣反流較前減輕;NT-proBNP降至158.7 pg/ml。即服用ARNI后有效升高LVEF，改善心力衰竭癥狀（表1、圖1）。24 h心電圖較前減少室性期前收縮總數(shù)，未發(fā)生室性心動(dòng)過速，心率更加穩(wěn)定，但心房撲動(dòng)總時(shí)間無明顯改變（表1）。6MWT步行距離大于435 m（心肺功能3級(jí)），且期間無惡性心率失常發(fā)生，運(yùn)動(dòng)耐力提高。遠(yuǎn)程ICD監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示服藥期間未發(fā)生ICD放電，且無室性心動(dòng)過速發(fā)生，見表2。

圖1 DCM合并HFrEF患者診治前后心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)變化

討論

本例患者起病為緩慢型心律失常合并CAVB及心房撲動(dòng)，安置永久起搏器治療后5年內(nèi)進(jìn)展為DCM并出現(xiàn)HFrEF及室性心律失常，反復(fù)調(diào)整治療方案仍未能很好控制病情進(jìn)展。其心力衰竭的原因可能是CAVB患者需長(zhǎng)期依賴右心室起搏，心室起搏比例大易導(dǎo)致左心室擴(kuò)大，降低射血分?jǐn)?shù)，心室重構(gòu)進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭及室性心律失常的發(fā)生和發(fā)展[3-4]。后將ACEI替換為ARNI后，患者心功能改善，如LVEF升高、NT-proBNP降低，生活質(zhì)量得到了提高，提示相比于ACEI，ARNI對(duì)DCM伴HFrEF及心律失常患者效果更佳。需注意的是，雖然ARNI類藥物確實(shí)延緩了心力衰竭病情的進(jìn)展，但治療后3個(gè)月復(fù)查UCG顯示左心室舒張末期內(nèi)徑從48 mm增至57 mm，這可能是因?yàn)榛颊唛_始服用ARNI類藥物時(shí)病情嚴(yán)重，其發(fā)生逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)是非常困難的或者需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能顯現(xiàn)出來。此外，也不能排除醫(yī)師及儀器測(cè)量誤差帶來的影響。因此需對(duì)患者進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪，設(shè)立平行對(duì)照以及納入更多觀察對(duì)象，才能更好判斷ARNI治療的遠(yuǎn)期效果。

根據(jù)目前指南，已植入起搏器或ICD的HFrEF患者，藥物治療心力衰竭無效心功能持續(xù)惡化伴高比例右心室起搏，可考慮升級(jí)到心臟再同步化治療（CRT）（Ⅱb，B）[5]。然而，國(guó)外研究表明對(duì)于心力衰竭合并心房撲動(dòng)患者相對(duì)于無心房撲動(dòng)患者，接受CRT治療獲益更少，且獲益也主要來源于CRT對(duì)心力衰竭的改善而非心房撲動(dòng)[6-7]。此外，心力衰竭合并心房撲動(dòng)的患者更易表現(xiàn)為對(duì)CRT無應(yīng)答，心力衰竭可進(jìn)一步加重，住院率和病死率更高[8]。ARNI 若也能通過改善心力衰竭進(jìn)而使此類患者獲益，則對(duì)于升級(jí)CRT的必要性仍需考量，選擇ARNI治療或能使部分患者免于CRT治療。

ARNI推薦起始劑量為50 mg，也有研究者認(rèn)為起始劑量100 mg相對(duì)于50 mg，或更能提高患者運(yùn)動(dòng)耐力[5]。本例患者治療后運(yùn)動(dòng)耐力提高，提示ARNI藥物起始劑量100 mg對(duì)于DCM合并復(fù)雜心律失常及HFrEF耐受良好，其相對(duì)于ACEI更快更有效提高運(yùn)動(dòng)能力的原因可能與ARNI的腦啡肽酶抑制劑能減少內(nèi)源性利鈉肽的降解，增強(qiáng)利鈉肽等排鈉、利尿、擴(kuò)張血管，降低肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓，進(jìn)而增強(qiáng)心肺功能有關(guān)[9]。

治療后本例患者室性期前收縮和室性心動(dòng)過速都明顯減少，ICD和 6MWT都未記錄惡性心律失常，但對(duì)心房撲動(dòng)卻無明顯效果，進(jìn)而支持了de Diego等[10]的結(jié)論，即ARNI 或能抗室性心律失常，但對(duì)于房性心律失常無明顯作用。ARNI的抗心律失常機(jī)制仍未明，其原因可能是β受體拮抗劑聯(lián)合ARNI可協(xié)同逆轉(zhuǎn)心肌的病理性重塑，進(jìn)而改善心電不均勻傳導(dǎo)、傳導(dǎo)緩慢及折返的出現(xiàn)，間接減少室性心律失常，實(shí)驗(yàn)研究并不支持其直接抗心律失常作用[11]。

綜上所述，本例提示DCM伴HFrEF、室性心率失常及CAVB，起始劑量100 mg 的ARNI治療安全，效果優(yōu)于ACEI，3個(gè)月即可改善心力衰竭，降低室性心律失常的發(fā)生，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，或無需升級(jí)CRT治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-08-12）

（本文編輯：楊江瑜）