入院糖化血紅蛋白水平對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的無(wú)糖尿病病史患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

王歡歡，賈斯達(dá)，劉越，許晶晶，高展，宋瑩，唐曉芳，蔣萍，趙雪燕，宋雷，張茵，陳玨，楊躍進(jìn)，高潤(rùn)霖，喬樹(shù)賓，徐波，袁晉青，高立建

冠心病是血糖代謝異常患者主要死亡原因[1]。2 型糖尿病患者罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者兩倍[2]。對(duì)于已達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)卻未診斷和治療的患者，其不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)則更高[3]。許多患者在發(fā)展成糖尿病之前經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間的糖代謝異常[4-5]，包括糖耐量異常和空腹血糖受損，統(tǒng)稱(chēng)為糖尿病前期[1]。近期研究表明，糖耐量異常和空腹血糖受損亦是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-10]。

2010 年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南推薦應(yīng)用糖化血紅蛋白（HbA1C）水平≥6.5%診斷糖尿病，HbA1C 5.7%～6.4%為糖尿病前期[11]。我國(guó)目前尚未推薦單一應(yīng)用HbA1C 進(jìn)行糖代謝異常的診斷。由于HbA1C 能反映長(zhǎng)期血糖代謝的情況，代表既往2～3個(gè)月的血糖水平，不受應(yīng)激和近期飲食影響，且無(wú)需患者處于空腹?fàn)顟B(tài)，易于臨床廣泛應(yīng)用。HbA1C在糖尿病和非糖尿病人群中均具有預(yù)測(cè)價(jià)值，與患者短期及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)[12]。然而不同的研究結(jié)論仍不一致[13]。目前，有關(guān)國(guó)人HbA1C 水平對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較少，尤其缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究報(bào)告。本研究旨在通過(guò)對(duì)單中心、大樣本，接受PCI 且無(wú)糖尿病病史的患者2 年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果分析，探討入院HbA1C 水平對(duì)PCI 后無(wú)糖尿病病史患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

研究對(duì)象:連續(xù)納入自2013 年1 月至12 月在我院行PCI 的無(wú)糖尿病病史的冠心病患者6 944 例。依據(jù)ADA 指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]根據(jù)入院HbA1C水平分為三組：HbA1C＜5.7%組、HbA1C 5.7%～6.4%組和HbA1C ≥6.5%組。

PCI 圍術(shù)期治療：按常規(guī)方法置入支架[14]。急診PCI 手術(shù)適應(yīng)證為發(fā)病時(shí)間在12 h 以?xún)?nèi)，以及發(fā)病超過(guò)12 h 但仍有無(wú)法緩解的胸痛癥狀或心電圖ST段持續(xù)性增高的急性心肌梗死；手術(shù)禁忌證包括對(duì)比劑過(guò)敏、嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血功能障礙或血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重降低、感染、入路血管閉塞等。對(duì)于無(wú)禁忌證的患者，術(shù)前至少24 h 口服阿司匹林300 mg/d，同時(shí)氯吡格雷300 mg 負(fù)荷量，術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈鞘管給予肝素100 U/kg，如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)1 h 再追加1 000 U，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑的應(yīng)用根據(jù)臨床和病變情況由術(shù)者決定。術(shù)后阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 的雙聯(lián)抗血小板治療推薦1 年。

資料收集：收集患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和PCI 資料。造影結(jié)果用定量冠狀動(dòng)脈測(cè)量（QCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。患者均已簽署知情同意書(shū)，且研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)（2013-449）審核。

臨床事件定義：主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），包括死亡、再次心肌梗死和血運(yùn)重建。次要終點(diǎn)為死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[15]。再次血運(yùn)重建為缺血癥狀或事件驅(qū)動(dòng)的對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。支架內(nèi)血栓按照學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)（ARC）定義[16]，包括確定和很可能的支架內(nèi)血栓。

隨訪：在住院期間，出院1 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年和2 年進(jìn)行隨訪，包括門(mén)診隨訪、電話(huà)隨訪和書(shū)信隨訪，主要記錄MACE 等不良事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0 版本進(jìn)行。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier 生存分析。采用多因素Cox 回歸分析不良事件，納入的變量包括年齡、性別、陳舊性心肌梗死、既往PCI、既往CABG、高血壓和高脂血癥。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床基線(xiàn)資料以及介入治療特點(diǎn)的比較（表1、2）

在6 944 例行PCI 的無(wú)糖尿病病史患者中，HbA1C＜5.7% 組1 302 例（18.75%），HbA1C 5.7%～6.4%組4 344 例（62.56%），HbA1C ≥6.5%組1 298 例（18.69%）。

表1 三組患者基線(xiàn)資料比較

表2 三組患者冠狀動(dòng)脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療特點(diǎn)

臨床基線(xiàn)方面：與HbA1C＜5.7%組比，HbA1C 5.7%～6.4%組和HbA1C ≥6.5%組患者年齡更大、女性占比更多、體重指數(shù)更高，合并高血壓、慢性阻塞性肺病、高脂血癥、腦血管病史和慢性腎功能不全的患者比例更高，既往血運(yùn)重建、陳舊性心肌梗死、無(wú)癥狀心肌缺血的患者比例更高，應(yīng)用β 受體阻滯劑患者比例更高；但臨床表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者比例更低（P均＜0.05）。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面：HbA1C 5.7%～6.4% 組 和HbA1C ≥6.5%組的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C 反應(yīng)蛋白（HbA1C 5.7%～6.4%組除外）和NTproBNP 水平均明顯高于HbA1C＜5.7%組（P均＜0.05）。

PCI 方面：HbA1C ≥6.5%組三支病變的患者比例在三組中最高，HbA1C ≥6.5%組和HbA1C 5.7%～6.4%組行左主干病變介入治療的患者比例明顯高于HbA1C＜5.7%組，HbA1C ≥6.5%組的支架直徑更小（P均＜0.05）；而三組在SYNTAX 積分、病變類(lèi)型、藥物支架的應(yīng)用比例和PCI 成功率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 三組患者2 年隨訪臨床預(yù)后比較（表3，圖1）

表3 三組患者2 年隨訪臨床預(yù)后比較[例(%)]

圖1 三組患者無(wú)MACE 生存率（1A）、無(wú)死亡生存率(1B)、無(wú)心肌梗死生存率(1C)及無(wú)血運(yùn)重建生存率(1D)2 年Kaplan-Meier 生存分析

6 901 例（99.4%）患者完成了2 年隨訪。隨訪結(jié)果顯示，HbA1C ≥6.5%組和HbA1C 5.7%～6.4%組的MACE 發(fā)生率顯著高于HbA1C＜5.7%組（11.0%vs 10.5% vs 8.4%，P=0.047），再次血運(yùn)重建發(fā)生率顯著高于HbA1C＜5.7%組（9.5% vs 8.5% vs 6.1%，P=0.005），死亡、心肌梗死及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率三組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。三組患者無(wú)MACE 生存率、無(wú)死亡生存率、無(wú)心肌梗死生存率及無(wú)血運(yùn)重建生存率2 年Kaplan-Meier 生存分析顯示同樣的趨勢(shì)。

2.3 臨床事件的多因素Cox 回歸分析（表4）

Cox 回歸分析顯示，HbA1C 5.7%～6.4% 組和HbA1C ≥6.5% 組發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)分別是HbA1C＜5.7%組的1.262 倍（95%CI：1.022～1.559，P=0.031）和1.304 倍（95%CI：1.010～1.682，P=0.041）。獨(dú)立終點(diǎn)事件中，HbA1C 5.7%～6.4%組和HbA1C ≥6.5% 組再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)分 別 是HbA1C ＜5.7% 組 的1.469 倍（95%CI：1.151～1.875，P=0.002）和1.655 倍（95%CI：1.242～2.206，P=0.001），其中HbA1C ≥6.5%組行靶血管血運(yùn)重建和靶病變血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)分別是HbA1C＜5.7% 組 的2.100 倍（95%CI：1.441～3.061，P＜0.001）和2.572 倍（95%CI：1.652～4.006，P＜0.001）。

表4 臨床事件的多因素Cox 回歸分析

3 討論

本研究為單中心、大樣本、前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，在6 944 例行PCI 無(wú)糖尿病病史的患者中，檢測(cè)出HbA1C ≥6.5%的患者1 298 例（18.69%），HbA1C 5.7%～6.4%的患者4 344 例（62.56%）。2 年隨訪結(jié)果顯示，HbA1C 5.7%～6.4%組和HbA1C ≥6.5%組的MACE 發(fā)生率顯著高于HbA1C＜5.7%組，其中以再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增高最為顯著，HbA1C 升高是上述不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，多項(xiàng)臨床研究均顯示糖代謝異常且未經(jīng)治療的患者存在更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。Tailakh 等[19]研究連續(xù)納 入760 例 行PCI 的患者，其中既往有糖尿病病史者391 例（34%），HbA1C≥6.5%的患者221 例（19%），HbA1C＜6.5%的患者539 例（47%），三組患者1 年主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生率分別為27.96%、19.5%和14.8%，多因素分析顯示已知糖尿病和HbA1C ≥6.5%患者的MACCE 風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)糖尿病病史患者分別高1.75 和1.4 倍。Aggarwald 等[20]對(duì)連續(xù)納入的1 686 例行PCI 的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進(jìn)行分析，24%患者有已知糖 尿 病，HbA1C ≥6.5% 的患者占7%，HbA1C 5.7%～6.4% 患者占38.7%；HbA1C ≥6.5% 患者住院期間及3 年的死亡率明顯高于其余患者。新近發(fā)表的BIO-RESORT 研究[3]，共納入988 例否認(rèn)有糖尿病病史并置入藥物洗脫支架的患者，應(yīng)用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和HbA1C 檢測(cè)糖代謝異常，結(jié)果顯示，無(wú)論哪種檢測(cè)方法，糖代謝異常患者1 年隨訪期間MACE 的發(fā)生率均明顯高于血糖正常患者，且糖代謝異常是MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究結(jié)果表明，HbA1C＞5.7%患者心血管事件發(fā)生率均明顯高于血糖正常患者，預(yù)后更差。然而，Shin 等[21]得出不同的研究結(jié)論，該項(xiàng)研究納入2 470 例STEMI 行PCI 的非糖尿病患者，其中59.5%的患者HbA1C ≥5.7%，隨訪1 年結(jié)果顯示：HbA1C ≥5.7%患者M(jìn)ACE 發(fā)生率較HbA1C＜5.7%患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，糖代謝異常對(duì)PCI預(yù)后的影響仍存在不同的研究結(jié)論。唐男男等[22]的研究納入了1 952 例STEMI 患者，HbA1C ≥6.5%的患者128 例，HbA1C 5.7%～6.4%患者783 例，隨訪2 年結(jié)果顯示：糖代謝異常患者的MACE 發(fā)生率顯著高于血糖正常者，但該研究納入的STEMI 患者并非全部進(jìn)行血運(yùn)重建，這對(duì)結(jié)果有一定的影響，而且僅納入了STEMI 患者，并未納入全部行PCI 的冠心病患者。目前，國(guó)內(nèi)應(yīng)用HbA1C 篩查糖代謝異常與PCI 后患者遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的研究較少且樣本量很小，尤其缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果。

本研究中三組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要是由于HbA1C 升高患者再次血運(yùn)重建發(fā)生率明顯升高所致，其可能的機(jī)制如下：（1）胰島素抵抗和高血糖均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，影響血管舒張和血小板功能，促進(jìn)泡沫細(xì)胞及支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[23-24]；（2）高血糖誘導(dǎo)細(xì)胞因子與炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)促進(jìn)再狹窄的生長(zhǎng)因子的生成、平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，最終導(dǎo)致內(nèi)膜增生和再狹窄[25]；（3）在血管成形術(shù)引起的動(dòng)脈損傷部位，特別是在再狹窄病變中，糖代謝異常患者的內(nèi)膜增生更嚴(yán)重[26]。

本研究是國(guó)內(nèi)較大規(guī)模應(yīng)用HbA1C 在冠心病行PCI 的人群中來(lái)篩查糖代謝異常以及觀察不同的HbA1C 水平對(duì)遠(yuǎn)期臨床預(yù)后影響的研究。2013 年應(yīng)用ADA 診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)18 歲以上居民的調(diào)查報(bào)告顯示[27]：糖尿病患者占10.9%，其中僅4.0%的患者既往被診斷為糖尿病，而其余6.9%的患者從未進(jìn)行診治，糖尿病前期（HbA1C 5.7%～6.4%）的患者高達(dá)35.7%；糖尿病患者中僅36.5%的患者自知病情，僅32.2%的患者進(jìn)行相應(yīng)的降糖治療，在接受降糖治療的患者中，僅49.2%的患者血糖控制較好。中國(guó)是目前世界上患有糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家，由于肥胖和超重人數(shù)的不斷增加，糖代謝異常的人數(shù)仍會(huì)持續(xù)上升[28]。因此，著力加強(qiáng)對(duì)糖代謝異常的篩查，對(duì)于高血糖與心血管疾病防治具有重要意義。

本研究局限性：（1）本研究為單中心觀察性研究，雖然規(guī)模較大，但不能反映總體PCI 人群中糖代謝異常患者的發(fā)病率；（2）未應(yīng)用OGTT 進(jìn)行同期檢測(cè)，雖然薈萃分析[29]顯示，與OGTT 相比，中國(guó)人群HbA1C 從5.7%至6.4%的切點(diǎn)均有較高的篩查糖尿病的敏感度與特異度，但是否可應(yīng)用HbA1C代替OGTT 在國(guó)人中進(jìn)行糖代謝篩查仍有待進(jìn)一步研究論證；（3）隨訪時(shí)并無(wú)患者HbA1C 水平變化的數(shù)據(jù)，糖代謝異常患者是否進(jìn)行生活方式的干預(yù)和藥物治療以及血糖控制水平等數(shù)據(jù)，這可能對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的結(jié)果有一定影響。

結(jié)論:（1）行PCI 的無(wú)糖尿病病史的冠心病患者中，HbA1C 升高患者在2 年隨訪期MACE 發(fā)生率顯著高于HbA1C 正常者；（2）HbA1C 升高是MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（3）在行PCI 的無(wú)糖尿病病史患者中，常規(guī)應(yīng)用HbA1C 來(lái)識(shí)別有事件風(fēng)險(xiǎn)的患者具有重要價(jià)值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突