利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝療效的薈萃分析

張盈盈，金建軍

(河南科技大學臨床醫學院 河南科技大學第一附屬醫院消化內科，河南 洛陽 471003)

糖尿病是臨床常見的一種以糖代謝異常為主要表現的代謝性疾病，且以2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)常見。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病發病率和患病率逐年上升，截止到2015年全球糖尿病患者人數已達4.15億，估計到2040年全球糖尿病患者人數將會上升至6.42億，其中以T2DM為主[1]。糖尿病易引發各種肝臟損傷，常見的有NAFLD、肝硬化以及肝臟腫瘤等。有文獻報道T2DM合并NAFLD的患病率達28%～55%[2-3]，顯著高于性別、年齡、體重相匹配的非糖尿病患者[4]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1類似物，可以促進葡萄糖濃度依賴性的胰島素合成、分泌及抑制胰高血糖素的釋放，激活胃腸道及大腦的人胰高血糖素樣肽1受體后，可以減弱胃腸蠕動，延緩胃排空，抑制食欲和食物攝入等。有研究表明[5]，利拉魯肽作為一種新型降糖藥物在降糖的同時可以減輕體重、降低血脂，但針對降低肝臟內脂肪含量、肝酶學的療效報道不一，且目前臨床上常用的降糖藥物在降糖的同時對NAFLD并沒有確切療效。本研究系統評價利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD的臨床療效。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 文獻檢索按照PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)流程進行處理[6]。文獻的篩選由兩位研究者進行中英文檢索。英文數據庫：PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science；中文數據庫：中國知網、中國生物醫學文獻數據、萬方數據庫，各數據庫檢索時限均從建庫至2018年6月，語言限定為中文和英文，并手工檢索相關資料和各論文參考文獻目錄。采用自由詞與主題詞相結合的方式，英文檢索詞：("liraglutide"[MeSH Terms] OR "liraglutide"[All Fields]) AND T2DM[All Fields] AND ("non-alcoholic fatty liver disease"[MeSH Terms] OR ("non-alcoholic"[All Fields] AND "fatty"[All Fields] AND "liver"[All Fields] AND "disease"[All Fields]) OR "non-alcoholic fatty liver disease"[All Fields] OR "nafld"[All Fields]；中文檢索詞為“利拉魯肽”“非酒精性脂肪肝”“2型糖尿病”“GLP-1受體激動劑”，并以題名、摘要和關鍵詞進行檢索。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型：臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；②研究對象：診斷為T2DM合并NAFLD的患者，診斷標準符合1999年WHO制訂的T2DM標準[7]、2010年版T2DM診療指南[8]及2010年中華醫學會肝病學會制訂的NAFLD的診斷標準[9]。③干預措施：對照組給予常規治療(生活方式干預、二甲雙胍控制血糖)，利拉魯肽組在常規治療基礎上給予利拉魯肽治療。④結局指標：主要結局指標為肝臟脂肪含量(liver fat content，LFC)(通過磁共振成像及超聲評估分別記為LFC、B超分數)[10-11]。次要結局指標包括三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)。

1.2.2排除標準 ①非RCT；②動物實驗等基礎研究；③分子機制類研究；④由飲酒、病毒或其他不確定因素引起的脂肪肝患者。

1.3文獻質量評價 根據Cochrane系統評價手冊5.3版中的評估工具對篩選文獻進行質量評估，并多人評價，對結果不一致性進行討論。

1.4資料提取 由兩位作者分別獨立篩選文獻，并對篩選后的文獻經仔細閱讀全文后進行資料提取。①納入文獻的基本信息(文獻作者，發表時間，樣本量)；②研究對象的特征(性別、年齡、診斷標準、實施國家)；③干預措施的特征(利拉魯肽組和對照組例數，利拉魯肽劑量、用藥頻次、用藥方法、療程)；④結局指標(研究中的B超分數、LFC、TG、TC、ALT、AST、HbA1c)。使用標準數據提取表對各文獻進行數據提取，由第三人核對，若有分歧，需經3人討論后確定共識意見。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料以均數及標準差表示。通過加權均差(weight mean difference，WMD)進行結局變量比較。各效應量均采用95%置信區間(95% confidence interval，95%CI)表示，RevMan繪制的森林圖系統默認為不利事件，即某研究95%CI橫線不與森林圖無效線相交并落在無效線左側時，可認為利拉魯肽組某指標的均數小于對照組，即利拉魯肽組的試驗因素會減少不利事件的發生，說明試驗因素為有益因素并有效。當研究有利事件并應用RevMan繪制森林圖需改變系統默認值(即將無效豎線左右結局指標調換)，檢驗水準α=0.05。對納入研究進行異質性檢驗，異質性檢驗以I2表示，I2<25%，表明異質性較小，25%≤I2<50%為中度異質，I2≥50%為高度異質。若研究結果的效應量無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。若I2≥50%，存在高度異質性，需進行敏感性及亞組分析討論異質性來源，并采用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 最初篩選文獻共139篇，其中英文127篇，中文12篇，通過排除重復文獻、初篩并閱讀全文后，最終篩選出符合標準的RCT文獻10篇(英文3篇，中文7篇)。篩選文獻流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。文獻總體質量為中等，評價結果見圖2。

2.2Meta分析結果

2.2.1利拉魯肽組與對照組LFC水平、B超分數分析 共有2篇[13-14]RCT報道了LFC水平，共170例，其中利拉魯肽組85例，對照組85例。各研究間異質性較小(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組LFC水平低于對照組(WMD=-5.84，95%CI-7.58～-4.10，P<0.000 01)，見圖3。共有2篇[7-8]RCT報道了B超分數水平，共188例，其中利拉魯肽組100例，對照組88例。各研究間異質性較小(P=0.40，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組B超分數低于對照組(WMD=-0.98，95%CI-1.13～-0.83，P<0.000 01)，見圖4。

2.2.2利拉魯肽組與對照組TG水平分析 共有9篇[10-12，14-19]RCT報道了TG水平，共665例，其中利拉魯肽組347例，對照組318例。各研究間存在中度異質性(P=0.17，I2=31%)，采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組TG水平低于對照組(WMD=-0.50，95%CI-0.56～-0.43，P<0.000 01)，見圖5。

RCT：隨機對照試驗

表1 納入文獻的基本特征

TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；HbA1c：糖化血紅蛋白；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；LFC：肝臟脂肪含量；BMI：體質指數；FBG：空腹血糖

圖2 質量評價圖

2.2.3利拉魯肽組與對照組TC水平分析 共有8篇[10-12，15-19]RCT報道了TC水平，共546例，其中利拉魯肽組279例，對照組267例。各研究間存在中度異質性(P=0.14，I2=37%)，采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組TC水平低于對照組(WMD=-1.28，95%CI-1.38～-1.19，P<0.000 01)，見圖6。

2.2.4利拉魯肽組與對照組ALT水平分析 共有9篇[10-16，18-19]RCT報道了ALT水平，共674例，其中利拉魯肽組343例，對照組331例。各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組與對照組ALT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖7。

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；LFC：肝臟脂肪含量

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；TG：三酰甘油

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；TC：總膽固醇

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；ALT：丙氨酸轉氨酶

2.2.5利拉魯肽組與對照組AST水平分析 共有9篇[10-16，18-19]RCT報道了AST水平，共674例，其中利拉魯肽組343例，對照組331例。各研究間存在中度異質性(P=0.05，I2=49% )，采用固定效應模型合并分析，Meta分析結果顯示利拉魯肽組AST水平低于對照組(WMD=-3.95，95%CI-4.94～-2.96，P<0.000 01)，見圖8。

2.2.6利拉魯肽組與對照組HbA1c水平分析 共有7篇[12-17，19]RCT報道了HbA1c水平，共452例，其中利拉魯肽組226例，對照組226例。各研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=93%)，見圖9。通過逐一剔除文獻進行靈敏性分析及按照用藥劑量及用藥時間進行亞組分析，異質性仍較大，考慮異質性可能與納入樣本量過小、血紅蛋白基線值、檢測方法等有關，采用隨機效應模型進行合并，Meta分析結果顯示利拉魯肽組HbA1c水平低于對照組(WMD=-0.92，95%CI-1.09～-0.75，P<0.000 01)，見圖10。

2.3異質性分析及發表偏倚分析 TG水平的漏斗圖中效應點基本位于頂部且基本對稱，說明無明顯發表偏倚，本研究將每項研究按所占權重逐一剔除進行敏感性分析，并未影響Meta分析結果，說明納入文獻的穩定性良好，本研究結果真實可靠。見圖11。

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；AST：天冬氨酸轉氨酶

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；HbA1c：糖化血紅蛋白

T2DM：2型糖尿病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；HbA1c：糖化血紅蛋白

TG：三酰甘油

3 討 論

NAFLD作為一種慢性病，在T2DM患者中的發生率高達62%，可能因女性體內雌激素有一定保護的作用，所以女性發生率略低于男性[20]。臨床NAFLD最常見的因素有血脂紊亂、肥胖及T2DM，且與冠心病、高血壓以及動脈粥樣硬化等均被稱為代謝綜合征，其共同的作用機制為胰島素抵抗[20]。有研究提示，NAFLD患者有與胰島素抵抗相關的較高血漿抵抗素，并與胰島素抵抗呈正相關[21]。胰島素抵抗可使脂代謝出現紊亂，空腹胰島素水平升高可使血漿高密度脂蛋白水平降低，TG水平升高[22]。健康人群的機體存在胰島素敏感酯酶抑制作用，使脂肪酸被有效存儲，并不釋放入血，相反在糖尿病患者中由于肝臟存在胰島素抵抗現象會造成血漿中非酯化脂肪酸與膽固醇水平升高，高密度脂蛋白水平降低，導致脂代謝紊亂，此時肝細胞遭到大量脂肪入侵，造成肝內脂肪沉著、肝細胞變性、壞死等，進一步形成脂肪肝，肝源性胰島素抵抗是NAFLD發生的關鍵[23]。NAFLD的發病機制目前尚不十分清楚，認為它是一種獲得性代謝應激性肝損傷，并且與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關。而T2DM合并NAFLD會進一步惡化糖代謝，增加非酒精性脂肪性肝炎發生率，高糖毒性、高脂毒性的并存明顯增加了糖尿病大血管事件的發生率，并且加速了脂肪肝向肝硬化甚至肝癌轉化的進程[23-24]。近年來，Day和James[25]提出的“二次打擊”學說占主導地位，其核心仍為胰島素抵抗。胰島素抵抗同時也是T2DM的主要發病機制之一。由此可知，T2DM與 NAFLD之間有共同的作用機制，即胰島素抵抗。

本研究Meta分析結果顯示，利拉魯肽組LFC、B超分數、TG、TC、AST、HbA1c水平低于對照組(P<0.05)。由此可得出，利拉魯肽在有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖的同時，可有效降低LFC，改善血脂，有效治療T2DM合并NAFLD。但目前對于利拉魯肽治療NAFLD的作用機制尚不明確，其作用機制可能是通過提高脂聯素水平、阻斷c-Jun氨基端激酶信號通路、AMP活化的蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋信號通路增強自噬、降低肝組織中的胰島素樣生長因子2-mRNA結合蛋白3來改善胰島素抵抗，從而發揮治療T2DM合并NAFLD的作用[26-27]。本研究數據顯示，利拉魯肽可以明顯改善T2DM合并NAFLD患者的血糖、血脂、肝酶及LFC，其治療機制可能與利拉魯肽具有改善胰島素抵抗的作用有關[28]。

總之，利拉魯肽可有效治療T2DM合并NAFLD，但仍需進一步研究為臨床提供充分的循證醫學證據。