替諾福韋酯單藥治療慢性乙肝后肝硬化失代償期的長期療效隨機對照研究

唐 帥

韶關市第一人民醫院消化科 (韶關 512000)

慢性乙型肝炎(CHB)為乙型肝炎病毒(HBV)感染所導致的慢性傳染性疾病，本病可并發肝硬化、消化道出血、肝性腦病、門靜脈血栓形成及肝癌等并發癥，同時如得不到有效的治療，肝臟功能可迅速惡化，發展成為肝硬化失代償期(DCC)，不僅可對患者的生活質量造成嚴重的影響，同時也可對患者的生命安全造成嚴重的威脅[1]。雖然目前臨床以“保肝、降酶、抗病毒”為CHB后DCC最為主要的治療原則，但不同的藥物治療方案間的治療效果同樣也存在一定的差異[2]。而為更為有效的治療CHB后DCC，本研究將替諾福韋酯單藥治療應用于本病的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

應用隨機數字表法將我院2016年1月—2018年6月間收治的84例CHB后DCC患者分為兩組，以接受拉米夫定聯合阿德福韋酯治療者為對照組，以接受替諾福韋酯治療者為觀察組，每組42例。對照組，男25例，女17例；年齡45～62歲，平均(53.31±8.05)歲；CHB病史10～22 a，平均(16.03±4.01)a；肝硬化病史4～12 a，平均(7.83±1.76)a。觀察組，男28例，女14例；年齡45～63歲，平均(53.45±7.79)歲；CHB病史11～21 a，平均(15.92±3.97)年；肝硬化病史5-11 a，平均(7.91±1.38)a。兩組間一般資料比較，差異沒有統計學意義(P>0.05)，有可比性。

入選標準：①符合CHB的臨床診斷標準[3]。②符合DCC的診斷標準[4]。③年齡18～75歲。④CHB病史超過6個月。⑤乙型肝炎表面抗原及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均陽性。⑥乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)超過105copies/mL。⑦本人簽署本研究知情同意書者。

排除標準：①除外存在酒精性肝炎、藥物性肝炎等其他肝臟疾病者。②因其他原因導致肝硬化者。③6個月內已接受干擾素或核苷酸類藥物治療者。④ALT>400 U/L。⑤合并急慢性感染者。⑥合并心、腦及腎臟疾病者。⑦合并意識障礙者。⑧對本研究治療藥物過敏者。

1.2 治療方法

所有患者入組后均給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H20031265)1.2 g/次每天靜滴，連用4周；復方氨基酸注射液(18AA-II)(必康制藥新沂集團控股有限公司，國藥準字H20066335)500 mL/次每天靜滴，連用1周。同時對照組給予拉米夫定及阿德福韋酯治療，拉米夫定片(葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，國藥準字J20030581)100 mg/次每天口服，阿德福韋酯片(廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司，國藥準字H20100028)10 mg/次每天口服，治療12個月。觀察組給予替諾福韋酯治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊(福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20170005)300 mg/次每天口服，治療12個月。所有患者在治療期間，均根據病情適當給予利尿劑治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 死亡率及肝癌發生率分析

統計并對比兩組在12個月治療過程中患者的死亡率及肝癌發生率。

1.3.2 肝功能、肝硬化及乙肝病毒變化分析

分別于入組時、治療3個月、治療6個月及治療12個月后抽取患者空腹肘靜脈血，行肝功能、肝纖維化檢查，并應用Child-Pugh評分量表對患者的病情進行評估，分析兩組治療過程中肝功能、肝纖維化及Child-Pugh評分變化趨勢。同時于患者入組時及治療12個月后，行乙肝五項及HBV-DNA檢查，對比兩組治療后HBeAg轉陰率及HBV-DNA轉陰率。肝功能指標包括ALT、AST及ALB，其中ALT及AST檢查方法應用連續監測法；ALB檢查方法應用免疫比濁法；肝纖維化指標包括HA、LN、PCⅢ，檢查方法應用放射免疫法；Child-Pugh評分共含有5個觀察指標，評分5～15分，以分數越高表示病情越重；HBeAg檢查方法應用酶免試劑測定法，以HBeAg陰性為HBeAg轉陰；HBV-DNA檢查方法應用定量核酸擴增技術測定，以HBV-DNA<105copies/mL為HBV-DNA轉陰。

1.3.3 兩組治療不良反應發生率

統計所有患者在12個月治療期間所發生的治療相關不良反應的發生率，對比兩組間治療不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 死亡率及肝癌發生率比較

在12個月的治療時間內，對照組3例患者死亡(7.14%)，4例患者發生肝癌(9.52%)；觀察組2例患者死亡(4.76%)，3例患者發生肝癌(7.14%)。兩組間比較，均差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 肝功能、肝硬化及病情評分變化趨勢分析

在12個月的治療過程中，兩組ALT、AST、HA、LN、PCⅢ及Child-Pugh評分呈降低趨勢，ALB呈升高趨勢(P<0.05)；治療組治療6個月及治療12個月時ALT、AST、HA、LN、PCⅢ及Child-Pugh評分低于對照組，ALB高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1～3。

表1 肝功能指標變化趨勢分析

表2 肝硬化指標變化趨勢分析

表3 Child-Pugh評分變化趨勢

2.3 乙肝病毒及肝硬化治療效果分析

12個月治療完成后，兩組HBeAg轉陰率比較無差異，但觀察組HBV-DNA轉陰率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 乙肝病毒及肝硬化治療效果分析[n(%)]

2.4 兩組治療不良反應發生率

在12個月的治療過程中，兩組治療不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療不良反應發生率[n(%)]

3 討 論

HBV感染后，如得不到有效的抗病毒治療，肝硬化、急性肝功能衰竭及肝癌的發生率可顯著的升高，不僅可對患者的生活質量造成嚴重的影響，同時也對患者的生命安全造成嚴重的威脅[5]。CHB后DCC為病情加重的重要表現，其發病機制主要為HBV感染后病毒持續復制，肝細胞組織長期處于炎癥狀態，肝組織外基質成分過度增生及異常沉積，導致肝臟結構及功能異常受損，最終形成肝纖維化，對肝臟功能造成持續的損傷[6]。

CHB后DCC的發生，不僅患者的病情明顯加重，同時疾病的治療難度也顯著的升高，目前臨床觀察顯示，在HBV后DCC的治療中，拉米夫定及阿德福韋酯具有著良好的治療效果[7]。其中拉米夫定屬核苷酸類似物，其可在肝細胞內轉化為拉米夫定三磷酸鹽，而拉米夫定三磷酸鹽不僅可為HBV聚合酶抑制劑，同時也為HBV聚合酶合成的底物，因此可有效的阻斷HBV-DNA的合成，但因拉米夫定三磷酸鹽僅作用于HBV，而對正常細胞的代謝無影響，具有著起效快、無細胞毒性及對肝細胞損傷小的特點，為最早批準的HBV核苷酸類治療藥物[8]。而阿德福韋酯則屬無環核苷類似物，其在體內可在細胞激酶的作用下轉化為阿德福韋二磷酸鹽，通過與脫氧腺苷三磷酸競爭及整合HBV-DNA而達到抑制HBV復制的作用,同時也具有著促進轉氨酶恢復、改善肝細胞壞死及肝纖維化的作用[9]。兩藥合用，不僅可有效提高CHB后肝硬化的臨床治療效果，同時也可有效的延長患者的生存時間[10]。因此本研究以此治療方案作為對比，以分析替諾福韋酯在CHB后DCC治療中的應用價值。

本研究所應用的替諾福韋酯，其同樣屬口服類核苷酸類似物，在細胞內可被磷酸化為替諾福韋雙磷酸鹽，不僅可直接與脫氧核糖底物相結合，同時也可通過插入HBV-DNA中達到終止DNA復制的作用，雖然本藥物的治療機制與拉米夫定及阿德福韋酯相類似，但相對于拉米夫定及阿德福韋酯，其不易產生耐藥性，同時對于多種HBV耐藥毒株均具有著良好的治療作用，目前已被推薦用于拉米夫定、恩替卡韋等藥物耐藥患者的治療[11]。

本研究結果可見，接受不同治療方案的兩組在治療過程中，雖均有患者出現死亡及肝癌，但兩組間比較，均無差異；同時，雖然兩種治療方案均可有效的改善肝功能、肝纖維化及肝臟儲備功能，但在治療6個月及治療12個月后，治療組均優于對照組；此外，在完成治療12個月后，雖然兩組HBeAg轉陰率比較無差異，但觀察組HBV-DNA轉陰率高于對照組，且兩組治療不良反應發生率比較無統計學差異。由此可見，替諾福韋酯在HBV后DCC的治療中具有著良好的應用價值。

雖然本研究結果證實了替諾福韋酯在HBV后DCC的治療中的應用價值，但本研究隨訪時間較短，故無法評價替諾福韋酯對HBV后DCC患者生存期的影響，尚需進一步延長隨訪時間進行觀察。