布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素治療IgA腎病的效果研究

熊艷，許傳文，黃杰，徐艷梅

IgA腎病是目前我國最常見的原發性腎小球疾病，又被稱為Berger病，分為原發性IgA腎病和繼發性IgA腎病，前者主要由腎臟疾病引起，后者由紫癜性腎炎、血清陰性脊柱關節炎等疾病引起[1]。IgA腎病缺乏明確的發病機制，導致其在臨床中的特異性治療較少，且IgA腎病臨床和病理表現具有多樣性，導致其治療及患者預后也有所不同，這使臨床對于IgA腎病的治療缺乏共識[2]。糖皮質激素在治療IgA腎病上確有抗炎、抗病毒和免疫抑制等療效，但由于其用藥隨意性大、適應證廣，常導致療程、劑量和給藥途徑上的選擇不當，進而導致患者的治療效果不佳或不良反應明顯等[3]。布累迪寧是一種新型免疫抑制劑，早前被用于抑制腎移植手術后的排異反應，由于其對人體的腎臟功能損傷較小，現被用于治療IgA腎病[4]。但目前臨床關于布累迪寧聯合糖皮質激素治療IgA腎病的研究相對較少，因此本研究采用布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素治療IgA腎病，并探究其治療效果，以期為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2017年4月武漢市第四醫院IgA腎病患者45例為研究對象。納入標準：符合IgA腎病的診斷標準[5]，經過3～6個月的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和控制至目標血壓的治療后尿蛋白＞0.5 g，且腎小球濾過率（GFR）＞50 ml/min。排除標準：對本研究藥物過敏者；繼發性腎炎者；嚴重心肺功能障礙者。采用隨機數字表法將患者分為布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組和布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組，各15例。布累迪寧組中男8例、女7例，平均年齡（45.8±5.6）歲；中等劑量糖皮質激素組中男9例、女6例，平均年齡（46.4±4.8）歲；布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組中男7例、女8例，平均年齡（45.2±4.4）歲。三組性別、年齡比較，差異均無統計學 意 義（χ2=0.536，P=0.765；F=0.220，P=0.804）。所有患者及家屬對本研究知情，并簽署知情同意書，本研究經過本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對所有患者給予低脂低鹽優質低蛋白飲食，同時進行降壓、調脂、抗凝等常規藥物治療。布累迪寧組患者使用布累迪寧片（50 mg/片，日本旭化成株式會社生產，國藥準字：H20140244）進行治療，150 mg/次，1次/d。中等劑量糖皮質激素組患者使用口服醋酸潑尼松片（5 mg/片，浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字：H33021207）進行治療，40 mg·kg-1·d-1。布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組在口服醋酸潑尼松片治療的基礎上加用布累迪寧片，劑量及用法和布累迪寧組相同。三組患者的治療時間均為6個月。

1.2.2 臨床療效判斷標準 臨床療效分為完全緩解、部分緩解和未緩解。完全緩解：患者尿蛋白/肌酐（UPCR）＜300 mg/g或者24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清清蛋白＞35 g/L，腎功能正常。部分緩解：（1）患者UPCR為300～3 500 mg/g；（2）患者24 h尿蛋白定量為0.3～3.5 g；（3）患者24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%，同時血肌酐較基線水平上升＜20%。滿足以上3條中的任何1條即為部分緩解。未緩解：患者UPCR＞3 500 mg/g或24 h尿蛋白定量＞3.5 g，排除其他誘導因素，患者在繼續治療2周后無明顯恢復。計算總有效率，總有效率=（完全緩解患者例數+部分緩解患者例數）/患者總例數×100%。

1.2.3 酶聯免疫吸附試驗法檢測血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平 分別抽取患者治療前和治療后的清晨空腹靜脈血5 ml于抗凝管中，2 500 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），提取血漿，放入潔凈的EP試管中，在-20 ℃環境中保存，待用。采用50 mmol/L碳酸鹽包被緩沖液將抗原溶解（濃度為10～20 μg/ml），置于96孔酶標板中，100 μl/孔，4 ℃過夜。第2天舍棄碳酸鹽包被緩沖液，采用PBST洗滌3次，每孔中加入150 μl 1%的牛血清白蛋白（BSA），在37 ℃環境中封閉1 h。之后采用PBST洗滌3次，在每孔中加入100 μl不同倍比稀釋度的血清，加入對照樣品，37 ℃孵育2 h。采用PBST洗滌5次，加入100 μl稀釋后的辣根過氧化物酶（HRP）標記的二抗，37 ℃孵育1 h。采用PBST洗滌5次，使用顯色劑顯色20 min，在酶標儀上讀取波長405 nm處的吸光度，即血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平。

1.2.4 終點法檢測24 h尿蛋白定量 分別收集三組患者治療前和治療后的24 h尿液于干凈的容器中，記錄尿量，混勻后取5 ml作為檢測樣本并送往實驗室進行檢測。采用終點法檢測24 h尿蛋白定量，嚴格按照說明書進行操作。

1.2.5 免疫透射比濁法檢測IgA、轉化生長因子（TGF）-β1水平 取3個試管，分別標記為空白管、標準管以及測定管。空白管中加入15 μl 0.9%氯化鈉溶液和350 μl Tris緩沖液，標準管中加入15 μl C反應蛋白（CRP）定標液和350 μl Tris緩沖液，測定管中加入15 μl待測標本和350 μl Tris緩沖液。3個試管搖晃混勻后在37 ℃的環境中保存5 min，在波長340～700 nm處讀各管吸光度；之后在3個試管中分別加入羊抗人CRP抗血清，搖晃混勻后在37 ℃的環境中保存5 min，在波長340～700 nm處讀各管吸光度；計算IgA、TGF-β1水平。

1.2.6 統計不良反應情況 統計三組患者治療后不良反應（感染、腹瀉、肝損傷等）發生情況，并計算其不良反應發生率。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較 布累迪寧組完全緩解4例，部分緩解3例，未緩解8例，總有效率為46.7%（7/15）；中等劑量糖皮質激素組完全緩解3例，部分緩解3例，未緩解9例，總有效率為40.0%（6/15）；布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組完全緩解8例，部分緩解6例，未緩解1例，總有效率為93.3%（14/15）。三組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=10.556，P=0.005）；布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組總有效率高于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，差異有統計學意義（χ2=5.714、7.350，P=0.017、0.007）。

2.2 三組治療前后腎功能指標比較 三組治療前血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組治療后血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組治療后血清肌酐、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量低于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，尿微量白蛋白水平高于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組治療后血清肌酐水平、24 h尿蛋白定量低于本組治療前，尿微量白蛋白水平高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；布累迪寧組、布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組治療后尿素氮水平低于本組治療前，中等劑量糖皮質激素組治療后尿素氮水平高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 三組治療前后IgA、TGF-β1水平比較 三組治療前IgA、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組治療后IgA、TGF-β1水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組治療后IgA、TGF-β1水平低于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組治療后IgA、TGF-β1水平低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 三組治療前后腎功能指標比較（±s，n=15）Table 1 Comparison of indicators of renal function before and after treatment in the three groups

注：與布累迪寧組比較，aP＜0.05；與中等劑量糖皮質激素組比較，bP＜0.05；與本組治療前比較，cP＜0.05

組別 血清肌酐（μ m m o l/L） 尿微量白蛋白（g/L） 尿素氮（m m o l/L） 2 4 h尿蛋白定量（g）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后布累迪寧組 5 8.6 8±9.5 7 4 6.1 0±9.0 6 c 8.3 1±1.5 6 1 1.4 4±1.5 1 c 8.9 0±2.5 1 8.6 8±1.1 4 c 1.5 3±0.2 0 1.1 7±0.1 8 c中等劑量糖皮質激素組 5 6.1 4±8.1 3 4 5.5 3±3.5 9 c 9.1 1±0.9 6 1 0.9 9±0.8 8 c 8.2 9±1.7 3 1 1.3 2±1.8 0 c 1.5 9±0.1 5 1.3 9±0.2 4 c布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組 6 2.3 1±8.8 5 3 3.4 8±5.0 4 abc 8.7 5±0.8 7 1 3.6 9±2.0 5 abc 9.2 4±1.9 6 8.3 5±1.4 7 abc 1.5 9±0.2 3 1.0 9±0.1 4 abc F值 1.8 3 6 1 8.9 9 4 1.7 6 9 1 2.9 3 9 0.8 0 4 1 7.7 4 1 0.4 7 3 9.5 5 8 P值 0.1 7 2 0.0 0 1 0.1 8 3 ＜0.0 0 1 0.4 5 4 ＜0.0 0 1 0.6 2 6 ＜0.0 0 1

2.4 三組不良反應發生情況比較 布累迪寧組1例患者發生感染，1例患者發生腹瀉，不良反應發生率為13.3%（2/15）；中等劑量糖皮質激素組1例患者發生感染，不良反應發生率為6.7%（1/15）；布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組1例患者發生感染，1例患者發生腹瀉，不良反應發生率為13.3%（2/15）。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.450，P=0.799）。

3 討論

IgA腎病病變類型較多，如毛細血管內增生、硬化以及新月體、系膜增生性病變等，其一般臨床表現為持續反復的發作性肉眼下血尿或鏡下血尿、不同程度的蛋白尿，也可能會出現高血壓。有較多研究表示，IgA腎病導致終末期腎病的風險較高[6]。目前對于IgA腎病的發病因素尚不完全明確，但大多數研究表明IgA腎病發病的因素可能與遺傳因素及環境有關[7]。IgA腎病臨床和病理表現多種多樣，盡管已有許多關于IgA腎病治療的隨機對照試驗研究，但研究結果多有差異和矛盾[7]。目前研究認為糖皮質激素仍然是中重度持續性蛋白尿及輕度腎功能異常最主要的治療方法之一，對于腎功能的保護有重要作用[8]。因此本文使用布累迪寧聯合糖皮質激素對IgA腎病進行治療，旨在探究其治療IgA腎病的效果。

本研究結果顯示，布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組總有效率高于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，說明布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素能夠提高患者治療有效率?？赡苁且驗樘瞧べ|激素是治療IgA腎病的免疫抑制藥，具有抗炎、抗過敏以及免疫抑制的作用，可以延遲IgA腎病患者腎功能惡化，且能降低尿蛋白水平，同時可以改善患者預后[9-10]。目前能夠影響IgA腎病患者預后的因素主要包括蛋白尿、收縮壓、血肌酐、腎小球硬化、腎血管透明變性、腎間質纖維化以及新月體等[11]。目前對于IgA腎病的治療方案有很多種，有研究表明糖皮質激素聯合免疫抑制劑如環磷酰胺能夠延緩腎功能進展，減少蛋白尿，但是有較多的不良反應，因此臨床中并未廣泛應用[12]。布累迪寧是一種咪唑類核苷類的免疫抑制劑，常用于腎移植手術后的排異反應以及系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等的治療[13]。近年來其常用于治療兒童腎病綜合征，可以有效減少蛋白尿和血尿，同時改善腎組織損害，與其他免疫抑制劑相比不良反應小，在減少蛋白尿和改善腎臟病理活動指數以及慢性化指數方面有更好的療效[14-15]。本研究結果顯示，布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組治療后血清肌酐、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量低于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，提示布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素能夠改善患者腎功能，與李婭等[16]研究結果一致，說明布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素能夠起到與沷尼松聯合環磷酰胺相同的治療效果。

表2 三組治療前后IgA、TGF-β1水平比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of IgA and TGF-β1 levels before and after treatment in the three groups

表2 三組治療前后IgA、TGF-β1水平比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of IgA and TGF-β1 levels before and after treatment in the three groups

注：與布累迪寧組比較，aP＜0.05；與中等劑量糖皮質激素組比較，bP＜0.05；與本組治療前比較，cP＜0.05；TGF=轉化生長因子

組別 IgA（g/L） TGF-β1（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后布累迪寧組 3.17±0.09 1.22±0.24c 24.15±4.53 13.75±3.36c中等劑量糖皮質激素組 3.19±0.28 0.70±0.17c 22.25±6.03 12.82±2.47cimages/BZ_43_838_2686_859_2716.png布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組 3.21±0.29 0.47±0.17abc 25.46±4.66 10.03±1.22abc F值 0.098 59.506 1.489 8.972 P值 0.907 ＜0.001 0.237 0.001

IgA腎病患者腎組織中常伴有IgA的沉積，主要是由于IgA中的多聚體低糖基化與相關抗體在腎臟中形成免疫復合物并沉積，從而引起腎小球損害[17-18]。研究表明TGF-β1有使腎組織細胞增生的作用，同時對腎單位也有一定的損害作用；由于腎小管間質損傷的IgA腎病患者TGF-β1水平顯著增高，臨床上常用TGF-β1來評估IgA腎病患者腎小管間質損傷和病變[19-20]。本研究結果顯示，布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素組治療后IgA、TGF-β1水平低于布累迪寧組、中等劑量糖皮質激素組，說明布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素能夠降低IgA、TGF-β1水平，改善患者的腎小管間質病變。本研究結果顯示，三組不良反應發生率比較無差異，說明布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素治療IgA腎病的較為安全。

綜上所述，布累迪寧聯合中等劑量糖皮質激素治療IgA腎病的效果顯著，能改善患者腎功能，降低IgA、TGF-β1水平，安全性較高，為IgA腎病的治療提供新的治療思路。由于本研究樣本量偏小，尚需要大樣本的臨床研究進一步驗證本研究結果。

作者貢獻：徐艷梅提出研究思路，設計研究方案，對文章進行審校；熊艷、黃杰負責實施試驗及采集、清洗、分析數據；熊艷、許傳文、黃杰、徐艷梅負責論文起草；熊艷負責最終版本修訂，對文章負責。

本文無利益沖突。