電抽搐療法對老年抑郁癥患者低頻振幅的影響以及相關腦網絡的改變

孔曉明，孫艷，朱德發*

重性抑郁障礙（MDD）是一種常見的精神疾病，嚴重者可導致患者自傷、自殺。世界衛生組織的全球疾病負擔合作研究報告預測：到2020年，抑郁癥將成為繼冠心病后世界第二大疾病負擔病種[1]。目前抑郁癥一線治療方案是抗抑郁藥物治療，但仍有近40%的患者——特別是老年抑郁癥患者的病情難以緩解。相比藥物治療，電抽搐療法（ECT）被認為是一種起效更快、療效更佳且安全性良好的抗抑郁治療方式，尤其是對老年抑郁癥患者，其效果非常確切[2-6]。ECT的抗抑郁機制尚未明確，有關老年抑郁癥患者ECT治療機制的神經影像學研究更少，深入探索對未來揭示老年抑郁癥ECT治療機制及不良反應產生機制具有重要價值。現有研究已發現MDD患者不僅存在腦網絡連接異常，還存在大腦能量代謝問題[7-8]。低頻振幅（ALFF）作為一種基于能量的靜息態功能磁共振（rs-fMRI）的數據驅動算法，具有很高的重測信度[9-10]，且其結果與基于單光子發射型電子計算機斷層掃描儀（SPET）的結果——局部血流量和局部腦葡萄糖代謝率高度相關[11-12]，故有研究認為ALFF能從能量代謝的角度呈現靜息狀態下自發神經活動的程度[13-14]。QIU等[15]研究發現，MDD患者經ECT治療后，其局部腦區的活動以及全腦功能狀態均有顯著變化。綜上，本課題組假設，老年抑郁癥患者在經過ECT治療后，其ALFF將會改變，且存在與此相關的腦功能連接的變化；并對此設計了兩步分析，首先分析老年抑郁癥患者行ECT治療前后的ALFF差異，再以ECT治療前后存在顯著差異的腦區作為種子點來探索相關腦區的全腦功能連接的改變。

本文創新點：

國內首次通過低頻振幅及相關腦功能連接指標探討電抽搐療法（ECT）對老年抑郁癥患者腦功能的影響；為深入探討ECT治療老年抑郁癥患者的可能機制提供線索。

本文局限性：

首先是性別比例的問題，最終完成研究的研究對象中女10例，男2例，這可能與老年抑郁癥患者性別固有差異（女性多于男性）有關，另一方面，男性老年抑郁癥患者的腦器質性問題可能多于女性，導致入組過程中被排除過多。其次，老年抑郁癥患者共病焦慮是一種常見的現象，本研究結果顯示，經過ECT治療后患者的抑郁和焦慮癥狀得到了顯著緩解，因此本課題組無法進一步區分腦影像學變化和抑郁癥狀及焦慮癥狀的聯系和區別，希望能進一步繼續相關研究來探討。再次，研究對象在ECT治療期間均未停止口服相關治療藥物，雖然ECT治療期間口服劑量無變動，但是仍需要謹慎理解本文所得結論。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）符合國際疾病和相關健康問題分類第十版（ICD-10）診斷標準[16]，診斷為抑郁發作或復發性抑郁障礙；（2）年齡60～80歲；（3）具有ECT治療適應證。排除標準：（1）6個月內接受過ECT治療；（2）合并腦器質性病變；（3）合并其他精神障礙（如阿爾茨海默病、精神分裂癥等）；（4）有腦卒中病史；（5）有MRI檢查禁忌證。

1.2 一般資料 2013年10月—2017年12月選取在安徽省精神衛生中心住院的老年抑郁癥患者20例，其中未完成ECT治療者1例，未完成ECT治療后MRI檢測者2例，5例因MRI數據質量不合格未納入，最終共12例患者入組完成研究，其中男2例，女10例；平均年齡（63.8±4.4）歲。12例患者在ECT治療過程中也服用抗抑郁藥物，有精神病性癥狀或激越時服用抗精神病藥物。本研究獲得安徽省精神衛生中心倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書并自愿接受ECT治療。

1.3 ECT治療 ECT治療的儀器型號為Thymatron System Ⅳ（USA）。治療過程中使用異丙酚麻醉，此外，應用琥珀酰膽堿和阿托品在ECT治療期間松弛肌肉并抑制腺體分泌。電休克治療次數依照患者療效及不良反應確定，治療頻率為前3 d，1次/d，其后隔日1次，直至患者主要臨床癥狀緩解，最多不超過12次。ECT能量設定的百分比依據患者的年齡（如60歲的患者為60%）設定，脈沖寬度設定為0.5 ms，頻率設定為10～70 Hz，電極放置方式為雙側額極；如果沒有引發抽搐，要逐漸增加能量（下一次ECT治療時提高能量5%），直到抽搐發作。ECT治療中應用實時腦電圖監測腦電活動。

1.4 臨床結果評定 ECT治療前后進行臨床結果評定：采用24項漢密爾頓抑郁評定量表（24-HAMD）[17]評定患者的抑郁癥狀，該量表總分＜8分，為無抑郁癥狀；總分8～19分，為可能抑郁；總分20～34分，為輕中度抑郁；總分≥35分，為嚴重抑郁。漢密爾頓焦慮評定量表（HAMA）[18]用于評定患者的焦慮癥狀，該量表為5級評分，總分≥29分為有嚴重焦慮癥狀；21～28分為存在顯著焦慮；14～20分為有焦慮；7～13分為可能存在焦慮；＜7分為無焦慮。評定均由經過專業量表評定訓練的精神科主治醫師職稱以上醫師負責。

1.5 MRI數據采集 患者均在合肥市第二人民醫院進行2次rs-fMRI和結構像掃描，第1次為ECT治療前，第2次為ECT治療后48 h。掃描時要求患者保持閉眼、清醒、放松狀態，在掃描期間不要思考任何特定內容。使用GE公司的MRI掃描儀（Signa HDxt 3.0 T，GE Healthcare，Buckinghamshire，UK）。rs-fMRI所 采用的序列為標準平面回波成像（EPI）序列：脈沖重復時間（TR）/回波時間（TE）=2 000/30.0 ms，翻轉角為90°，掃描層數為33層，層厚為3.4 mm，體素規格為3.4 mm×3.4 mm×3.4 mm，矩陣為64×64，視野（FOV）為220 mm×220 mm，掃描時間為480 s。結構像掃描序列使用T1加權三維磁化快速梯度回波（T1-weighted 3D-MPRAGE ） 序 列： 反 轉 時 間（TI） 為 450 ms，翻轉角為15°，FOV為256 mm×256 mm，矩陣為256×256，層厚為1 mm，體素規格為1 mm×1 mm×1 mm，層數為128。

1.6 rs-fMRI數據預處理 使用基于Statistical Parametric Mapping 8（SPM8）的DPARSF軟件（http：//www.restfmri.net/）[19]對rs-fMRI的數據依照一般的預處理原則進行批量預處理。簡要說明如下：（1）剔除前10個時間點數據；（2）時間層校正；（3）頭動校正（平移超過2.5 mm或者轉動超過2.5°的受試者將被剔除）；（4）將3D結構圖像映射到蒙特利爾神經學研究所（MNI）標準空間；（5）使用回歸的方法消除腦白質信號、腦脊液信號和頭動的影響；（6）將功能圖像以結構圖像標準化并重采樣到MNI標準空間（分辨率為3 mm×3 mm×3 mm）；（7）使用半高全寬（FWHM）為8 mm的高斯平滑核對圖像進行平滑以提高信噪比；（8）帶通濾波（0.01～0.08 Hz）以減少低頻漂移和高頻噪聲的影響[20]。

1.7 ALFF的計算 使用基于SPM8的DPARSF軟件計算。對于一個給定的體素，首先提取該體素的時間序列，然后計算所有頻率點上一個頻段（0.01～0.08 Hz）內振幅值的平均值，然后經過平滑得到每個被試的ALFF，ALFF從能量的角度來反映腦區自發活動的水平。為了提高統計效力，對ALFF進行Z-標準化和平滑（FWHM=8 mm），對所獲結果進行統計分析。首先對每組（ECT治療前和ECT治療后）的ALFF進行單樣本t檢驗以大致了解組內ALFF情況，然后進行組間的ALFF配對樣本t檢驗：采用高斯隨機場理論（GRF）矯正，體素水平P＜0.005，團塊水平P＜0.05，雙側檢驗，得到組間顯著的團塊以及坐標點。這些團塊被設置為感興趣區（ROI），ROI為球形ROI，坐標為團塊t值最顯著的坐標點，半徑為6 mm。這些ROI被提取出來進入下一步的功能連接分析。

1.8 功能連接分析 功能連接分析同樣使用基于SPM8的DPARSF軟件來進行計算。依據1.7的步驟，ECT治療前后ALFF變化顯著的ROI被提取出來作為全腦功能連接的種子點。以各個ROI中各體素的血氧水平依賴BOLD時間序列的平均值為種子點的時間信號序列，通過分析ROI與全腦各體素的時間序列得到Pearson相關系數圖，圖內每一體素的值代表ROI與該體素的BOLD信號之間的相關強度，然后對相關系數進行Z轉換和平滑（FWHM=8 mm），以符合正態分布提高統計效力。同樣，得到全腦的功能連接圖后，首先進行每組的單樣本t檢驗來了解大致激活情況，再進行組間各個ROI的全腦功能連接配對t檢驗：采用GRF矯正，體素水平P＜0.005，團塊水平P＜0.05，雙側檢驗。

1.9 統計學方法 采用STATA 10.0軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，治療前后HAMD、HAMA得分比較采用Wilcoxon signed-rank檢驗；rsfMRI的結果比較采用單樣本t檢驗和配對樣本t檢驗，為了降低假陽性率，基于GRF進行多重比較校正，體素水平P＜0.005，團塊水平P＜0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 臨床結果 12例患者平均每人接受（5.8±0.5）次ECT治療。患者ECT治療前后的24-HAMD總分分別為（38.7±3.5）、（2.6±2.4）分，患者ECT治療前后HAMD總分比較，差異有統計學意義（Z=3.07，P=0.02）。患者ECT治療前后的HAMA總分分別為（27.8±9.0）、（2.8±3.5）分，患者ECT治療前后的HAMA總分比較，差異有統計學意義（Z=3.06，P=0.02）。

2.2 ALFF結果 患者ECT治療后ALFF在左側眶部額下回和右側眶部額中回高于ECT治療前，故提取出來2個ROI，其中ROI-1位于左側眶部額下回（x=-36，y=51，z=-12，半徑=6 mm），ROI-2位于右側眶部額中回（x=9，y=66，z=-12，半徑= 6 mm，見表1、圖1）。

2.3 基于種子點的全腦功能連接分析結果

圖1 患者ECT治療前后ALFF變化顯著的腦區Figure 1 Brain regions with significantly changed ALFF values after ECT treatment

2.3.1 ROI-1（左側 眶部 額下 回，x=-36，y=-51，z=-12） 在以ROI-1為種子點的全腦功能連接分析中，相對于ECT治療前，患者存在一個大的團塊（887個體素，峰值坐標為x=18，y=0，z=6，t=8.61，位于蒼白球）在ECT治療后的全腦功能連接有顯著改變，在后扣帶回、丘腦、蒼白球顯著增強，見圖2。

2.3.2 ROI-2（右側眶部額中回，x=9，y=66，z=-12） 在以ROI-2為種子點的全腦功能連接分析中，相對于ECT治療前，患者ECT治療后的全腦功能連接在左側額中回和右側島蓋部額下回顯著提高，具體見表2、圖3。

3 討論

老年抑郁癥是抑郁障礙在增齡、衰老背景下的特殊類型，相比較一般成年人抑郁癥，常伴有更顯著的睡眠障礙；合并嚴重焦慮癥狀，自殺風險更高，常伴隨諸如慢性疼痛等多種軀體化癥狀表現；嚴重者還會出現自罪妄想、虛無妄想等精神病性癥狀，疾病表現多變而不典型[21]。從治療學角度看，老年抑郁癥常疊加多種軀體疾病，腦功能退化及認知障礙等不利因素，因此較一般成年人抑郁癥治療難度高。

有關抑郁癥患者大腦結構像的研究表明，抑郁癥患者雙側眶額葉皮質的灰質體積較健康對照減少，老年抑郁患者尤甚[22-24]。這表明眶額葉皮質的異常可能和MDD的發病機制相關。眶額葉作為前額葉的組成結構，接受來源于顳葉、腹側被蓋區及杏仁核等多個腦區的神經傳入，且有神經發出至海馬、杏仁核、顳葉及扣帶回等部位。上述功能腦區同個體的認知、情緒、應激反應有著密切關聯。眶額皮質的主要生理功能就是參與個體產生諸如愉快或悲傷情緒的過程。并且對情緒做出一定的反應與控制[25]。本研究結果顯示，ECT治療后，左側眶部額下回和右側眶部額中回的ALFF顯著提高，由于ALFF和局部腦血流量及局部腦葡萄糖代謝率高度相關[11-12]，可以認為在經過ECT治療后，這兩個腦區的血流量和激活程度均顯著增加。萎縮的腦區意味著低程度的功能激活和低水平的能量代謝，因此，本研究結果表明ECT可能通過電刺激提高了該區域的激活程度而發揮迅速和短期抗抑郁療效。

表1 患者ECT治療前后的ALFFTable 1 ALFF value of patients before and after ECT treatment

圖2 患者ECT治療前后以ROI-1為種子點的全腦功能連接的變化Figure 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-1 as the seed point

大腦以網絡的形式進行工作，但關于抑郁癥患者的腦功能連接的結果并不統一，有研究指出經過抗抑郁藥物的治療后，默認網絡（DMN）內部的功能連接降低[26-27]，但 ANDREESCU 等[28]、WU 等[29]研究得到了不一致的結論。其中WU等[29]研究指出與健康對照相比，MDD患者存在與后扣帶回相關的功能連接減弱，且這種減弱的功能連接在經過抗抑郁治療后得以增強。在本研究亦得到了類似的結果，ECT治療后左側眶部額下回的ALFF升高，在進一步以左側眶部額下回（ROI-1，x=-36，y=-51，z=-12）作為種子點的全腦功能連接分析中，ROI-1與后扣帶回、丘腦、蒼白球的功能連接均顯著增強。目前認為，抑郁癥本身具有異質性特點，不同患者可能有著不同的發病機制。尤其是處于老年階段的抑郁癥患者，其腦功能背景總體呈現衰退特點，各種臨床表現均疊加于此背景之上，必然受到腦衰老的影響。現有研究發現，隨著年齡增長，個體固有的腦默認網絡內各腦區的功能連接呈現逐漸減弱趨勢[30]。而ECT作為一種直接作用于大腦的強電刺激治療，本身缺乏精確的治療靶點，這可能是其缺點，但從另一角度看，恰恰可能是因為這種廣泛的腦刺激作用，普遍提升了腦功能活躍程度，短時間內即可提高腦網絡內及網絡間的各功能腦區連接，從而發揮強大而又迅速的抗抑郁作用。這可能也是老年抑郁癥ECT治療效果優于成年人抑郁癥的原因之一。

表2 患者ECT治療前后以ROI-2為種子點的全腦功能連接的變化Table 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

圖3 患者ECT治療前后以ROI-2為種子點的全腦功能連接的變化Figure 3 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

既往研究表明，眶額葉與抑郁癥患者，特別是老年抑郁癥患者的發病相關[18-20]。在第一步的分析中，本課題組發現經過ECT治療后，患者右側眶部額中回（ROI-2，x=9，y=66，z=-12）的ALFF顯著增高，于是選用該腦區作為種子點進行進一步的功能連接分析。在功能連接分析中，患者經過ECT治療后的全腦功能連接在左側額中回和右側島蓋部額下回均有顯著提高。左側額中回是背外側前額葉（dlPFC）的重要組成部分，而dlPFC作為執行控制網絡（ECN）的重要組成部分，多和活動抑制、情緒調節等功能相關，并且ECN在適應性認知控制中扮演了重要角色，ECN和抑郁癥的發病機制密切相關。既往一項有情緒相關任務的研究指出，雙相抑郁患者左側額中回存在著激活減弱[31]；PENG等[32]的研究表明，相比健康對照者，難治性抑郁癥患者的左側額中回白質存在損傷。且運用重復經顱磁刺激治療來調節左側額中回的功能狀態可以治療難治性抑郁。本研究發現，老年抑郁癥患者ECT治療后右側眶部額中回和左側額中回的功能連接增強，綜上，本課題組推測ECT可以提高ECN的激活程度從而起到短期的抗抑郁作用，而通過調節左側額中回狀態可以有效提升ECN功能。

綜上，ECT治療后，老年抑郁癥患者左側眶部額下回和右側眶部額中回的ALFF有顯著提高，且這些ALFF顯著增高的區域和后扣帶回、丘腦、蒼白球、左側額中回和右側島蓋部額下回等腦區之間的功能連接增強，這些變化可能與ECT的抗抑郁治療機制有關。

作者貢獻：孔曉明、孫艷進行了研究設計；孔曉明進行了資料整理收集、研究實施及論文撰寫；朱德發對試驗指導，對文章負責。

本文無利益沖突。