補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松的Meta分析及試驗序貫分析

凌秋玲 林梓凌

(廣州中醫藥大學 1基礎醫學院，廣東 廣州 510006；2第一附屬醫院)

老年性骨質疏松是指增齡衰老過程中骨吸收大于骨形成而導致體內骨量減少、骨組織顯微結構發生生理性退變，輕微創傷或日常活動即會發生的一種全身性疾病〔1〕。歐洲的一項調查顯示，這種低創傷骨折的概率會隨著年齡的增長而增加，而45歲的女性和男性骨折的風險分別為47.3%和23.8%〔2〕。骨質疏松可顯著增加患者骨折的風險，促使患者的生活質量降低，更顯著地增加了患者家庭的經濟負擔及社會公共醫療負擔〔3〕。阿侖膦酸鈉治療和補充鈣劑治療是目前國際上治療骨質疏松最常用的治療方法，但長期使用阿侖膦酸鈉會引起患者肌肉及關節疼痛，對于骨密度提升的療效會逐步減弱〔4〕，同時也會對消化系統造成不良影響，如胃灼傷、食管炎等〔5〕，而單純補鈣對老年性骨質疏松的預防及治療作用也不是很理想〔6〕。老年性骨質疏松在中醫中認為與腎虛有關，也和脾功能的強弱有關〔7〕。中醫學認為本病屬本虛標實之證，本虛以腎虛為主，標實則以血行不暢、瘀堵為主〔8〕。故中醫治療骨質疏松的藥物常以補腎為主，兼以活血化瘀。近年來，雖然補腎活血類制劑治療該病的研究較多，但與鈣劑的聯合治療在國內尚處于研發階段，其療效及安全性仍有待更多研究證實。本研究探討補腎活血制劑聯合鈣劑對原發性骨質疏松患者骨密度及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型及對象 類型為補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松的隨機對照試驗(RCT)。僅納入中文及英文文獻，納入范圍為國內及國外的文獻。并要求研究對象診斷標準符合《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》〔9〕的老年性骨質疏松的患者，性別不受限制。

1.1.2干預措施 對照組采用單純鈣劑治療，如葡萄糖酸鈣、鈣爾奇D、復方氨基酸螯合鈣膠囊等鈣劑；試驗組采用補腎活血類中藥制劑聯合鈣劑的治療。對于治療的時間、方法、藥物的成分不受限制。

1.1.3結局指標 ①有效率。②骨密度。

1.1.4排除標準 ①沒有在公開平臺發表或重復多個平臺發表的文獻；②結局指標不單純為老年性骨質疏松指標的文獻；③診斷標準不符合《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》〔7〕的文獻或診斷不明確的文獻；④結局指標數據重復的文獻；⑤綜述類文獻或動物實驗類文獻。

1.2文獻檢索策略 電子檢索已公開發表的相關文獻，檢索范圍：中國知網(CNKI)、萬方數據庫(VIP)、Embase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等。檢索時間從建庫至2019年6月。中文檢索詞為“老年性骨質疏松”“補腎祛瘀”“補腎活血”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Senile osteoporotic”“Bushen huayu”“Bushen huoxue”“Random controlled trials”。檢索的結果為數次重復檢索而確定，避免漏檢錯檢。

1.3文獻篩選、資料提取及質量評價 根據納入與排除標準，2名研究人員單獨瀏覽題目、摘要、正文進行篩選文獻，得出的最終結果需經過討論，如果有意見相左，則由第3研究人員參與討論并協商確定。提取的資料包括第一作者、干預措施、發表年份、結局指標、患者例數、患者年齡等。質量評價工具使用Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0，并評價其偏倚風險，由此來評定納入文獻的隨機方法正確與否，分配隱藏與否，采用盲法與否，結果數據完整與否，存在選擇性報告研究結果與否及其他偏倚來源，采用意向治療(ITT)分析與否〔10〕。

1.4統計學方法 使用Stata12.0 軟件進行分析，療效分析統計量根據變量為二分類變量或連續性變量分別采用相對危險度(RR)及標準化均數差(SMD)，并均使用95%可信區間(CI)。根據異質性決定采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析，P大于等于0.10，I2小于等于50%，說明異質性較小采用固定效應模型；反之，異質性較大則采用隨機效應模型。明顯的異質性結果則應慎重對待，利用描述性分析對其結果進行分析，以此判斷結果是否有臨床價值。運用試驗序貫分析(TSA)0.9軟件對補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松進行TSA〔11〕，以增加結果的準確性。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻109篇，通過查重剔除重復文獻后剩余64篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余21篇，全面閱讀文獻后再次篩選剩余11篇，必要時打電話或發郵件咨詢作者后，最終納入定量合成Meta分析的文獻11篇〔12～22〕。

2.2納入研究的方法學質量評價 4項研究〔12，15，19，22〕分別采用隨機數字表法、隨機對照法、分層區組隨機化方法、配對隨機分組法，有2項研究〔19，21〕根據來醫院的順序隨機分組，其余8項研究〔13，14，16～21〕均未對隨機方法進行詳細描述。所有研究〔12～22〕未說明是否采用分配隱藏；有1項研究〔22〕實施雙盲，其余研究均未明確指出是否實施盲法；所有研究中僅有2項研究〔16，22〕報告退出和失訪情況，有可能影響結果真實性；所有研究〔12～22〕不清楚是否有選擇性報告結果，不清楚是否有其他偏倚；所有研究〔12～22〕提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性。

2.3Meta分析

2.3.1總有效率 共有11項研究〔12～22〕報道了有效率。11項研究間異質性小(P=0.359，I2=8.9%)而采用固定效應模型進行合并分析，得出有效率中補腎活血方明顯高于對照組〔RR=1.25，95%CI(1.12～1.39)，P<0.000 1〕。見圖1。

圖1 補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松總有效率的風險關系森林圖

2.3.2L2～4骨密度 共有6項研究〔12～16，18〕報道了L2～4骨密度。6項研究〔12～16，18〕研究間異質性小(P=0.475，I2=0%)而采用固定效應模型進行合并分析，得出L2～4骨密度試驗組明顯高于對照組〔RR=0.82，95%CI(0.59～1.05)，P<0.000 1〕。見圖2。

圖2 補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松雙能量 X 線骨密度儀測量 L2～4的風險關系森林圖

2.3.3股骨頸部骨密度 共有4項研究〔13～16〕報道了股骨頸部骨密度。4項研究〔13～16〕間異質性小(P=0.992，I2=0%)而采用固定效應模型進行合并分析，得出股骨頸部骨密度試驗組高于對照組〔RR=2.25，95%CI(1.87～2.63)，P<0.000 1〕。見圖3。

圖3 補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松股骨頸部骨密度的風險關系森林圖

2.3.4Wards區骨密度 共有4項研究〔17～20〕報道了Wards 區骨密度。4項研究研究間異質性小(P=0.433，I2=0%)而采用固定效應模型進行合并分析，得出Wards區骨密度試驗組明顯高于對照組〔RR=0.34，95%CI(0.31～0.37)，P<0.000 1〕。見圖4。

圖4 補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松Wards 區的風險關系森林圖

2.3.5大轉子骨密度 共有5項研究〔15～19〕報道了大轉子骨密度。5項研究間異質性小(P=0.285，I2=20.4%)而采用固定效應模型進行合并分析，得出大轉子骨密度試驗組明顯高于對照組〔RR=-0.00，95%CI(-0.14～0.13)，P=0.801〕。

2.4TSA 運用TSA0.9軟件，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.01，而Ⅱ類為β=0.1，所期望信息值(RIS)用樣本量來表示，根據STATA分析可知對照組陽性事件發生率為67.5%，總有效率Meta分析結果合并相對危險度減少率為-11.0%，因此我們對11項研究〔12～22〕總有效率進行TSA。累計的Z值穿過了傳統界值后，在納入的第3個RCT〔19〕時即穿過TSA界值，表明即便未達到RIS=1 165，已得到肯定的結論。

2.5不良反應 在納入的研究中不良反應均未提及。

圖5 補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松大轉子骨密度風險關系森林圖

3 討 論

在中醫學的范疇中，老年性骨質疏松相當于“骨萎”“骨痹”，而腎精不足則無法化生為骨髓，骨髓無法充實骨骼則會產生“骨萎”等，故老年性骨質疏松的發生與腎氣有無虛實聯系密切〔23〕。而在中醫理論概念中，腎主先天之精，先天之精為出生前于父母的滋養，而脾主后天之本，則為水谷精氣被脾所化生而來。故脾運化功能減弱可能導致了血瘀之癥的出現，同時減少了后天之精的生成，間接對骨骼造成了影響〔7〕。因此，老年性骨質疏松以腎虛血瘀、脾胃失調為主要病機，故而臨床中常常用補腎活血制劑治療老年性骨質疏松〔23〕。

本研究結果顯示補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松的有效性較好，但安全性方面尚不能認為補腎活血類中藥復方的安全性與對照組相當。

本研究存在的局限性：①本研究納入的研究質量不高，對于隨機分組的方法、盲法和隨機方案的隱藏均未準確描述，可能存在未知風險；②納入研究的樣本量較小，可能存在發表偏倚；③大部分文章沒有包含隨訪信息等相關信息，研究結局信息不完整。因此本文有待更多高質量、大樣本的RCT進一步驗證補腎活血類制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松的療效和安全性。

綜上所述，本研究雖然存在一定的局限性，但總體來看，補腎活血類中藥復方聯合鈣劑對治療老年性骨質疏松有較好的療效。但結論的可靠性較低，這是因為納入文獻的方法學質量不高及納入文獻數量偏少，建議今后應盡可能完善臨床試驗設計，詳細報告隨機分配方法及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況，并采取雙盲，同時應盡量避免使用帶有主觀性的結局指標。希望今后臨床研究者能參照采用公認、統一的療效標準評價結局指標，開展多中心、大樣本的隨機臨床對照試驗，以進一步評價其有效性和安全性。