老年重癥感染患者腎功能與萬古霉素血藥濃度的相關性

陸夢霞 林維娜 賀春暉

(江南大學附屬醫院 無錫市第三人民醫院 1 藥學部，江蘇 無錫 214000；2臨床藥學室)

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，是耐藥甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥，腎毒性、耳毒性是其主要不良反應，其次還會發生一系列靜脈滴注相關不良反應及血液系統毒性〔1〕。美國感染疾病協會、美國醫院藥師協會及美國感染病藥師協會聯合發布了關于萬古霉素血藥濃度監測指南，將萬古霉素原來推薦的5～10 μg/ml谷濃度提高至10～20 μg/ml，并做出了具體推薦〔2〕。2012年國內相關學科專家及組織推薦萬古霉素血藥濃度谷濃度應控制在10～20 mg/L，至少要保證其濃度≥10 mg/L，以減少耐藥，在該建議中對因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的重癥感染者建議維持其萬古霉素濃度在15～20 mg/L〔3，4〕。危重癥患者在患病早期及時且合理的給予其抗菌藥物治療能夠降低其死亡率〔5〕。抗感染治療的展開，要求藥物在感染病灶發揮有效抗菌濃度，但危重癥患者多病情復雜，機體狀態差，常伴多器官功能損傷、伴多種并發癥，會對藥動力學參數產生影響，使其發生變化，致使萬古霉素血漿分布與清除率較普通患者發生異常〔6，7〕。可見，除了充分利用萬古霉素血藥濃度監測指南，綜合萬古霉素自身特性及危重癥患者自身特殊性設計個體化治療方案，對提高治療效果、改善患者預后意義重大。本研究觀察老年重癥感染者萬古霉素使用情況及腎功能改善情況，分析患者腎功能與萬古霉素血藥濃度的相關性。

1 資料與方法

1.1納入對象 在獲得醫學倫理委員會批準后，選擇2017年4月至2019年4月入住無錫市第三人民醫院重癥監護室并接受治療的80例老年重癥感染患者。納入標準：①年齡≥60歲；②符合《重癥感染的診斷與治療》〔8〕中相關疾病的概念與診斷標準，主要包括重癥膿毒癥〔確定或存在可疑感染、兩個或以上全身炎癥反應綜合征指標(高熱或低熱、心率>90次/min、呼吸頻率>30次/min、白細胞計數>12×109/L或<4×109/L、核左移桿狀核細胞>10%)、至少一項膿毒癥相關急性器官功能不全或組織低灌注表現〕、重癥肺炎(需要有創機械通氣、感染性休克需使用收縮劑治療、呼吸頻率≥30次/min、氧合指數≤250等)、嚴重腹腔感染、嚴重尿路感染、嚴重皮膚軟組織感染、嚴重中樞神經系統感染及多重耐藥細菌重癥感染等；③符合萬古霉素抗感染治療經驗性用藥標準；④患者及家屬對研究知情并同意。排除標準：①既往有萬古霉素使用過敏史者；②對萬古霉素過敏者；③伴精神疾病或心理疾病等無法很好配合研究者；④因個別原因無法獲得血液樣品者。

1.2一般資料 全部80例老年重癥感染患者中男45例，女35例；年齡60～90〔平均(74.21±12.14)〕歲；體重47～80〔平均(65.24±6.51)〕kg；受教育程度：初中及以下21例，中專或高中32例，大專及以上27例；重癥感染疾病類型：重癥膿毒癥19例，重癥肺炎22例，嚴重腹腔感染18例，嚴重尿路感染16例，嚴重皮膚軟組織感染3例，其他2例。

1.3研究方法

1.3.1處理樣品 采集全部患者空腹外周靜脈血3 ml，將血液樣本置于無抗凝劑的試管內，經5 000 r/min轉速離心3 min后取上清液放于樣品杯內，并使用美國貝克曼公司提供的全自動生化分析儀進行相關指標檢測。

1.3.2檢測方法 使用全自動生化分析儀，檢測方法為熒光偏振免疫分析法，采用熒光反應試劑標記抗體或抗原(試劑盒由深圳晶美生物科技有限公司提供)，標記后在抗體或抗原與待測物產生免疫反應后，檢測產物偏振光強度來確定待測物水平含量。檢測最低值為0.5 μg/ml，線性范圍：0.5～60 μg/ml。

1.3.3血藥濃度測定 萬古霉素靜滴期間為二室模型，對于腎功能正常者而言，萬古霉素的半衰期約為4～6 h，消除半衰期約為7.5 d，經過4～5個半衰期能夠獲得穩定血藥濃度。參照美國感染學會制定《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監測實踐指南》〔9〕及國內專家共識《萬古霉素臨床應用專家共識》中所規定的萬古霉素使用峰濃度血標本在獲得穩定靜脈滴注完成后0.5 h留取建議，本研究谷濃度血液樣本在獲得穩定給藥的前0.5 h留取(因腎毒性發生與萬古霉素過高的峰濃度無關，但與谷濃度有關，故本次研究將藥物的谷濃度作為觀察指標)。

1.3.4腎功能檢測 評價患者的腎毒性情況：連續2次檢測其血肌酐絕對值基線水平較用藥前增加44.2 μmol/L或增加率超過50%，或在無法合理解釋的情況下連續2 d計算內生肌酐清除率(Ccr)較基線值降低至少50%〔10〕。腎毒性主要指標包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、Ccr。其中BUN水平表達正常范圍為1.7～8.3 mmol/L，Scr水平表達正常范圍≤124 μmol/L。Ccr=(140-患者周歲年齡)×體重(kg)/(Scr值×K)，在Scr單位為μmol/L的前提下，K=0.81，若為女性患者則K=0.85，若Ccr值≥80 ml/min則判定腎功能正常。

1.3.5分組方法 根據Ccr檢測水平，將患者分為腎功能減退組〔Ccr水平表達≤60 ml/(min·1.73 m2)〕、腎功能正常組〔Ccr水平表達>60 ml/(min·1.73 m2)〕，根據萬古霉素檢出血清谷濃度將其分為3個等級：低谷濃度(<10 mg/L)、中谷濃度(10～20 mg/L)、高谷濃度(>20 mg/L)。

1.4統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件進行單因素方差分析、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗、Pearson相關性檢驗。

2 結 果

2.1萬古霉素血藥濃度與腎功能檢查情況 全部80例老年重癥感染患者，腎功能正常者42例，腎功能減退者38例。萬古霉素血清谷濃度共檢測136次，其中腎功能正常組檢測71次，腎功能減退組檢測65次。腎功能減退組萬古霉素血清谷濃度低谷濃度、中谷濃度檢出次數較腎功能正常組明顯減少，高谷濃度檢出次數較腎功能正常組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 腎功能正常組與減退組萬古霉素血清谷濃度不同程度檢出次數比較〔n(%)〕

2.2萬古霉素谷濃度比較 腎功能正常組萬古霉素平均谷濃度為(11.74±8.02)mg/L，明顯低于腎功能減退組〔(15.02±10.01)mg/L〕，差異有統計學意義(t=2.117，P=0.036)。

2.3萬古霉素不同血藥濃度患者腎功能水平比較 隨著萬古霉素血清谷濃度升高，老年重癥感染患者血清BUN、Scr水平升高，Ccr水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同萬古霉素濃度老年重癥感染患者血清腎功能水平比較

與低谷濃度組比較:1)P<0.05；與中谷濃度組比較:2)P<0.05

2.4老年重癥感染患者腎功能與萬古霉素血藥濃度相關性 老年重癥感染患者血清BUN、Scr水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關(r=0.377，0.630，均P<0.001)，與Ccr呈負相關(r=-0.297，P<0.001)。

3 討 論

因萬古霉素有一定腎毒性，加之其有效殺菌濃度會隨治療時間延長而降低，故在一定時間后，藥物殺死細菌的有效性也隨之降低，甚至少部分患者會有耐藥菌出現，故美國感染學藥師協會、感染病學會及衛生系統醫師學會在2011年制定的萬古霉素使用指南中與另一2016年發表的相關指南中均提出建議，維持萬古霉素血藥濃度在10～20 mg/L范圍內，能夠獲得更為理想的抗感染治療效果，且能夠最大限度減少腎毒性時間發生〔11，12〕。可見為中重癥感染患者制定合理的抗菌藥物給藥方案極為關鍵。

腎臟的主要作用是穩定內環境、排泄代謝產物，若腎功能受損，將增加內環境紊亂風險〔13〕。在使用萬古霉素后，藥物主要經腎臟代謝，藥物的清除率與患者腎功能的好壞直接相關。目前常根據患者腎臟的清除率，而非萬古霉素清除率來制定用藥方案，然而重癥患者若單純依據肌酐清除率用藥常常無法獲得理想的血藥濃度〔14〕。本研究結果反映了老年重癥感染患者若僅僅參照肌酐清除率確定萬古霉素使用方案，可能會導致多數患者獲得的血藥濃度不理想，直接影響治療效果，增加腎毒性。Scr是能夠直接反映腎臟早期損傷的指標，具有較高的靈敏度；BUN水平主要取決于機體蛋白質分解代謝速度與腎臟排泄能力；Ccr是反映腎小球濾過功能敏感指標，能夠直接反映機體腎功能早期損傷情況〔15～17〕。本研究結果提示老年重癥感染患者萬古霉素治療期間藥物濃度的增加可能會加重腎毒性。臨床在老年重癥感染患者萬古霉素治療期間，應動態監測其藥物血藥濃度，并結合患者臨床癥狀、病原學檢查結果及腎功能等輔助檢查結果，為患者調整并制定合理的給藥方案，盡可能保證萬古霉素血藥濃度在治療窗內，這對提高治療效果、減少腎毒性、減少耐藥性極為關鍵〔18，19〕。但值得注意的是，本研究并未考慮到萬古霉素與其他藥物聯合使用可能對其藥物濃度帶來的影響，故結果的真實性與準確性還應在未來展開大樣本的研究加以驗證。