不同治療方案對藥物性肝損傷的臨床療效及經濟學評價

邵偉 王巖 張文 姜道利（通訊作者）

（1 徐州仁慈醫院藥學部 江蘇 徐州 221000）

（2 徐州醫科大學藥學院 江蘇 徐州 221000）

（3 徐礦集團總醫院藥學部 江蘇 徐州 221006）

（4 徐州醫科大學附屬醫院藥學部 江蘇 徐州 221000）

藥物性肝損傷（DILI），又名藥物性肝損害，一般是指用于治療患者疾病所使用的正常用量的藥物包括其代謝產物，通過直接對肝臟組織造成損傷或由藥物誘發機體變態反應所導致的肝臟組織受損[1,2]。一般情況下多發生在用藥后5～90 天，且往往是急性發生。據相關機構全球范圍內統計，DILI 引發的死亡逐年攀升，目前已經在肝病全因死亡率的占比中排名第五位。截止到目前為止，仍沒有行之有效的針對DILI 的預防方法，通常及時、合理地應用保護肝臟細胞的藥物是治療DILI 進展的有效舉措。

我國現有的有關DILI 的數據主要來自大型醫療機構的就診患者[3,4]，代表性仍有待于進一步提高。其中急性發生的DILI占全部急性肝臟損害病例的20%左右[4]，占住院肝病患者的0.46%～1.08%[5]。相關研究顯示，在歐美等西方發達國家，引起DILI的原因主要與以下藥物密切相關，如化療藥物、糖皮質激素、萘普生等非甾體類抗炎藥、抗菌藥物、營養補充要及中草藥，而其中，非甾體類抗炎藥對乙酰氨基酚是誘發急性肝功能衰竭的首要原因[1,6]。而我國，引起DILI 發生的藥物因素也有很多，如糖皮質激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物等，由于傳統中藥的廣泛應用，其在引起DILI 眾多藥物中排名位居首位（23%）[4,7]。

目前為止，尚沒有行之有效的針對DILI 的預防方法，DILI發生以后臨床采用的主要治療手段是給予保護肝臟細胞治療藥物。有關文獻指出[8-10]，目前用于治療DILI 的方案雖然在一定程度上都可以改善患者的預后，然而臨床療效及安全性不盡相同，相關經濟學指標也有很大差異，對患者造成的經濟負擔差別很大。

如何篩選出既能很好的保證DILI 的治療效果和安全性，又能最大程度的減輕患者的經濟負擔，降低整個社會的醫療資源，成為醫療機構、醫保等相關職能部門重點研究的課題。本文在比較上述三種給藥方案的臨床療效和安全性的基礎上，同時進行藥物經濟學評價，以此得出治療DILI 的最佳給藥方案，既為臨床治療DILI 提供合理的給藥方案設計，又為醫保政策的制定提供依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018—2019 年在我院診斷為DILI 的患者，診斷標準符合DILI 相關診治標準和指南[1]。納入標準：年齡18～65 周歲，性別不限；因原發疾病入院時血清ALT、AST、AKP、GGT 及TBil均正常，藥物治療原發疾病時復查上述肝功能指標至少一項升高和（或）腹水、靜脈曲張等門靜脈高壓表現；利用Roussel Uclaf 因果關系評分法（RUCAM）評分在3 分及以上。以下情況需排除：病毒性、酒精性、脂肪性等慢性肝病病史。

將入選117 例病例按不同用藥分為三組：異甘草酸鎂（100mg ivgtt qd），為A 組，34 例；聯合使用異甘草酸鎂（100mg ivgtt qd）和還原型谷胱甘肽（1.2g ivgtt qd）為B 組，53 例；聯合使用還原型谷胱甘肽（1.2g ivgtt qd）和復方甘草酸苷（40mg ivgtt qd）為C 組，30 例。

1.2 療效評定標準

主要療效指標ALT 評估：（1）顯效：治療后ALT 恢復正常；（2）有效：治療后ALT 降低＞50%未恢復正常；（3）改善：治療后ALT 下降25%～50%之間未恢復正常；（4）無效：治療后未達上述要求；總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%

1.3 統計學方法

數據用SPSS25.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 差異具有統計學意義。

1.4 藥物經濟學評價

1.4.1 成本的確定

成本分別包括隱性、間接及直接成本。鑒于前兩種成本難于統計，故只統計分析可在醫院信息系統中能夠獲得的直接成本。其中，藥品費用為用于治療DILI 醫藥費；檢查費包括治療DILI 期間進行的實驗室檢驗檢查費用；住院費用指患者出現DILI 后所產生的護理費用和床位費用等。

1.4.2 成本效果分析

成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA）采用成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER）作為評價指標，將成本（C）作為分子，效果（E）作為分母，計算兩者的比值，由此可獲得單位效果所需的成本。CER 越小則說明獲得單位效果所需的成本越小，但CER 最小并不意味著最佳方案，因此，當運用成本效果法對多個方案進行經濟學分析時，需要使用增量分析法，相應的指標為增量成本-效果比。增量成本效果比越小，該方案經濟性越好。

2.結果

2.1 三組患者基本臨床數據比較

三組患者一般資料，治療前肝功能，DILI 嚴重程度分級，合并基礎疾病等差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者基本臨床數據比較

2.2 肝功能變化情況

治療后三組患者ALT 均有顯著改善（P＜0.05），見表2。

表2 三組方案治療DILI 前后ALT 變化比較

2.3 成本的計算

三組治療方案的個人平均成本分別為8310、9322和7849元，見表3。

表3 三組給藥方案成本比較（元）

2.4 臨床療效及安全性比較

三組療效無顯著差異（χ2=0.149，P＞0.05），見表4。三組方案治療DILI 過程中，未見明顯不良反應發生。

表4 三組患者療效比較（例）

2.5 成本-效果分析

三組給藥方案的成本-效果比見表5，其中B 組成本最高，但有效率最低，可以首先排除B 方案；再對A 方案和C 方案進行比較，其中C 組（還原型谷胱甘肽+復方甘草酸苷組）C/E 值最小，但并不能說明C 組的經濟性最好，增量成本-效果分析：ICERA-C=102.4（元/每單位），故A 方案的經濟性優于C 方案。

表5 三組給藥方案成本效果分析

2.6 敏感度分析

鑒于經濟學研究中所涉及的各項指標數據存在動態變化，故需要進行敏感度分析來觀察試驗結果與真實結果之間的偏倚程度。隨著醫保政策改革的深入，藥品費用顯著下降，而檢驗、住院等費用上升。假設藥品費用下降20%，檢查費上漲10%，住院費上漲5%，敏感度分析表明，上述費用在一定程度上發生變化未改變我們的最終結果，見表6。

表6 三組給藥方案敏感度分析

3.討論

藥物性肝損傷是患者長期使用藥物時常見的一種不良反應，嚴重者導致重度肝損傷甚至危及生命，而及時合理使用保肝藥物是控制藥物性肝損傷病情發展的重要措施。近年來，隨著新型保肝藥物不斷研發上市，急、重度藥物性肝損傷的治療效果得到明顯改善，死亡率顯著下降。然而在我國，不少治療DILI的給藥方案有效改善患者肝功能的狀況不盡相同，其治療費用也不盡相同。如何挑選出既能夠保證DILI 的治療效果和安全性，又符合藥物經濟性原則的治療方案，成為醫療機構乃至醫保等相關職能部門重點研究的課題，對減輕患者家庭的經濟負擔和節約整個社會的可支配資源有重大意義[11]。

上述結果顯示，A、B、C 三組給藥方案，其對患者的臨床預后無顯著差異（P＞0.05），治療過程中也未見有明顯不良反應發生。然而無論是成本-效果還是增量成本-效果，A 組治療方案的異甘草酸鎂注射液均明顯優于B 組、C 組治療方案。該結果提示，異甘草酸鎂對于治療DILI，更具有經濟性，該結論也被敏感度分析所支持。

鑒于本結果為回顧性病例對照，無法充分排除治療方案以外其他干擾因素的影響，故下一步需進行前瞻性的不同治療方案對DILI 治療效果和經濟性評價；第二，納入的病例相對較少以及藥物治療DILI 方案的多樣性，可能對治療效果、安全性以及藥物經濟性評價與既往研究存在一定的偏倚[12]，可能存在患者在接受藥物治療DILI 期間出現了輕微的不良反應，患者未及時通知醫務人員導致醫務人員未及時察覺和記錄的情況；第三，由于未對患者進行出院以后病情隨訪，評價的指標均來自于住院期間，時間相對較短；第四，B 組、C組給藥方案均是聯合給藥方案，是否存在相互作用對臨床療效產生影響，仍有待于進一步研究；最后，由于周期較短，故人為忽略了通貨膨脹這一影響因素。下一步，我們將充分考慮上述不足之處，進一步改進和完善。

綜上所述，在有效治療藥物性肝損傷并保證安全性的同時，異甘草酸鎂注射液的經濟性既優于異甘草酸鎂注射液聯合注射用還原型谷胱甘肽給藥方案，亦優于注射用還原型谷胱甘肽聯合復方甘草酸苷注射液給藥方案。對臨床合理用藥及相關職能部門醫保政策制定，提供了參考依據。