唑來膦酸引起頜骨壞死的Meta 分析

李琦 吳飛華（通訊作者）

（上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科 上海 200001）

唑來膦酸（Zoledronic acid,ZA）是一種全球認可的靜脈內高效雙膦酸鹽，主要用于患有原發(fā)性或繼發(fā)性骨質疏松癥或骨量低的患者。它與骨骼的親和力高，半衰期長，作用時間長，因此，每年一次給藥即可改善對治療的依從性。相對于安慰劑，在原發(fā)性或繼發(fā)性骨質疏松癥患者的臨床研究中，唑來膦酸每年一次治療3 年，可改善多個骨骼部位的骨礦物質密度，降低骨折風險和骨轉換，和/或保持骨骼結構和質量[1]。ZA 除了用于治療骨質疏松癥，在腫瘤治療方面也顯示出可延遲或預防骨轉移患者的骨骼相關事件的發(fā)展，例如轉移性前列腺癌。

頜骨壞死（Osteonecrosis of the jaw，ONJ），是一種罕見但嚴重的不良事件，可能會對患者的生活質量產生負面影響。自從2005 年首次報道接受ZA 的ONJ 病例以來，ONJ 病例數(shù)一直在不斷增加[1-4]。盡管已經(jīng)進行了多項研究來調查與癌癥患者中ONJ 相關的危險因素，但結果尚存爭議。例如，一些研究表明拔牙是ONJ 發(fā)展的主要危險因素[2,3]。然而，其它研究表明，已經(jīng)存在的牙齒疾病而不是拔牙是發(fā)展ONJ 的風險[4]。此外，這些研究的樣本量通常很小，并且需要回顧性收集臨床信息。因此，尚無研究全面和前瞻性地分析與ZA 治療的癌癥患者中ONJ 發(fā)生的影響。本研究將從循證醫(yī)學的角度出發(fā)，對接受ZA 治療的癌癥患者發(fā)生ONJ 進行系統(tǒng)性評價。

1.資料與方法

1.1 一般資料

以“Zoledronic Acid”、“ Osteonecrosis of the Jaw”為檢索詞檢索Pubmed Medline、Cochrane Library,Web of Science,Google Scholar。以“唑來膦酸”、“頜骨壞死”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2 文獻納入排除標準

納入標準：（1）研究類型:包括隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）、半隨機對照試驗（quasi-RCTs）。（2）研究對象為癌癥患者，年齡、性別、種族不限。（3）干預措施：為了防止發(fā)生頜骨壞死進行了適當?shù)母深A。（4）結局指標：干預后頜骨壞死現(xiàn)象是否減輕。

排除標準：（1）與本研究無關的。（2）對有雷同的文獻，僅保留一篇。（3）對同一研究多次發(fā)表的，僅保留樣本量最大和信息最全的一篇。（4）數(shù)據(jù)不完整或有錯誤的。（5）試驗病例小于100 人的。

1.3 文獻質量評價和信息提取

納入文獻的質量按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0評價標準條目和工具進行評價。提取的主要信息包括：研究的一般情況、患者的疾病狀況、試驗干預措施、干預效果結局、文獻質量。

1.4 數(shù)據(jù)整理與分析

采用Rev Man 5.3 版統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用風險率（risk ratio，RR）為療效分析統(tǒng)計量，各效應量分別給出95%CI 估計。各納入研究結果間的異質性檢驗用χ2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學和臨床同質性時（P＞0.1，I2＜50%），可采用隨機效應模型進行分析，如果兩組間異質性過大或存在明顯臨床異質性時，采用描述性分析。

2.結果

2.1 文獻檢索結果

檢索結果見圖1。

2.2 納入研究的一般特征

各納入研究的文獻特征見表1。所納入的8 個試驗都是研究針對癌癥患者的頜骨壞死的發(fā)生概率。最小樣本量128 例，最大樣本量2214。治療周期最短1 年，最長5 年。

表1 納入研究的基本情況

2.3 納入研究質量評價

納入的8 個研究均提及“隨機分組”，有3 篇未采用使用隨機數(shù)字表法進行隨機分組。有2 篇隱蔽分組的方法未保證隨機的嚴格執(zhí)行。2 篇文獻未有其余偏差的報告。納入研究的質量評價見圖2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 ZA 引起頜骨壞死的情況

共有8 個研究報告了頜骨壞死情況，療效判定按照臨床診療標準進行判斷。其中干預組3415，對照組3283。異質性檢驗得P=0.0007，I2=72%，具有高度異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，干預組明顯好于對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義（RR=0.57，95% CI=[0.41-0.79]，P=0.0008）。

2.4.2 主要干預措施的作用

有多項研究報道了暴露等因素對ZA 引起頜骨壞死的影響。Qi 等人的研究顯示，貧血（HR：3.29；P=0.006）和ZA暴露持續(xù)時間長（介于1 年和2 年，HR：3.91，P=0.01；≥2 年，HR：8.07，P＜0.001）患者發(fā)生ONJ 的風險較高。Manfredi等人研究發(fā)現(xiàn)，在ZA 暴露之前開始預防牙齒對于減少ONJ 的發(fā)生非常重要，并可以通過增加拔牙與首次ZA 給藥之間的時間以降低ONJ 發(fā)生的風險。此外，通過分析還發(fā)現(xiàn)，給藥間隔時間和癌癥類型也是影響ZA 導致的頜骨壞死的主要因素，見圖3。

2.4.3 不良事件的發(fā)生情況

納入的8 個試驗中都提及了ZA 注射期間有無明顯不良事件的發(fā)生。其中有5 個試驗報道了ZA 治療后出現(xiàn)不良反應，但不良事件通常是輕微的。Raje 報道有出現(xiàn)嚴重不良事件，且有一名患者是死于與治療有關的心臟驟停。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

對納入研究進行漏斗圖分析，結果顯示對稱性較差，明顯偏向左側，且出現(xiàn)一個結果在外側，見圖4。說明納入研究存在發(fā)表偏倚。

3.討論

ZA 通常用于治療骨質疏松、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤，副作用包括發(fā)熱，腎功能損害和低鈣血癥等。近10 年來，一種新的并發(fā)癥頜骨壞死越來越多地被發(fā)現(xiàn)。先前的報道表明，隨著時間的流逝，ONJ 的風險會增加[5,6]。因此，進行有效的干預措施是非常值得研究的。

本文章系統(tǒng)評價分析顯示，就當前所能獲得的臨床證據(jù)，ZA 治療多種癌癥都具有較好的臨床療效，且藥物安全性高。但鑒于現(xiàn)有研究存在方法學上的缺陷及可能受到各種偏倚的影響，降低了結論的可靠性。故在臨床使用中，如有可能可通過加大給藥間隔時間和進行牙齒預防等措施來降低ZA引起的ONJ。此外，在今后的研究中，需設計更多合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證，并盡可能進行長期隨訪，以得出更為可靠的結論來指導臨床實踐。