不同方案治療絕經后女性宮頸高級別鱗狀上皮內病變的臨床對比

龔芫 張惠民 芶飛飛 王珺 李東林

貴州省人民醫院婦科（貴陽550001）

子宮頸鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesion，SIL），是與子宮頸浸潤癌密切相關的一組子宮頸病變。WHO女性生殖器腫瘤分類（2014）建議采用二級分類法將SIL分為低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。其中，HSIL具有癌變潛能，需要進一步治療，目前常采用的治療方案為宮頸環形電切（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和宮頸冷刀錐切（cold knife conization，CKC），部分行宮頸錐切困難患者直接行全子宮切除術。絕經后女性宮頸存在不同程度的萎縮，轉化區內移，因而對于絕經后女性宮頸病變的最佳治療方法現仍存爭議［1］，上述3種方案難以抉擇，本文將搜集病例，對LEEP、CKC及全子宮切除術在活檢提示HSIL的絕經后宮頸萎縮女性中的應用結果進行回顧性分析，旨在探討適用于該人群的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2019年7月于貴州省人民醫院婦科行LEEP、CKC或TH的130例絕經后HSIL患者的臨床資料，患者年齡范圍55～79歲，平均年齡61.2歲。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）本研究中所有研究對象均為絕經女性，陰道鏡提示Ⅲ型轉化區，手術記錄中提示宮頸萎縮或宮頸陰道部縮短；（2）所有研究對象宮頸活檢結果均提示HSIL，包括P16陽性的宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ級及CINⅢ。

1.2.2 研究方法 將納入研究的病例按照治療方案分為3組，分別為LEEP組65例，CKC組45例，TH組20例。LEEP組及CKC組切除寬度為碘不著色以外0.3～0.5 cm，深度為1.5～2.5 cm，LEEP組創面出血點予電凝球止血，CKC組予2-0可吸收縫線縫合止血，兩組術后創面放置無菌紗布加強止血且均為術后24 h取出，取出時觀察紗布血跡及創面出血情況以判斷術后24 h出血情況，住院患者病程記錄描述陰道流血時間，門診患者術后1周及1個月返院復查創面愈合情況。TH組基本術式為經腹或經腹腔鏡筋膜外全子宮切除術。

比較3組間年齡、術前病理級別、術中出血量、手術時間、術后陰道流血時間、術后住院時間、手術并發癥發生率，統計LEEP、CKC兩組中術后標本切緣陽性率，分析影響術后標本切緣陽性率的相關因素，其中，切緣陰性是指病理報告錐切切緣無病變或呈炎性改變，切緣陽性是指錐切切緣見瘤變組織或瘤變與切緣距離＜1 mm。分析術后意外發現宮頸癌情況及其處理方法。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。不符合正態分布的計量資料采用中位數（Median，M）［25%分位數（Q1），75%分位數（Q3）］表示，多組數據資料采用Kruskal-WallisH檢驗，對差異有統計學意義的采用Bonferroni法事后兩兩比較，取調整后的P值，兩組資料采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用χ2檢驗或校正的χ2檢驗，分析高危因素時，將可能影響結局的因素行單因素分析，將P＜0.2的因素做多因素二元Logistic回歸分析（進入）；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組病例一般臨床資料對比 將3組病例一般臨床資料進行比較，3組間年齡分布不全相同，差異有統計學意義（H=12.24，P=0.002），進一步兩兩比較提示，TH組的年齡分布大于LEEP組，差異有統計學意義（P＜0.05），而TH組與CKC組、LEEP組與CKC組間年齡差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組間術前病理級別構成比的差異無統計學意義（χ2=5.05，P=0.080）。見表1。

表1 3組病例一般臨床資料對比Tab.1 Comparison of general clinical data of 3 groups

2.2 術中及術后情況比較 比較3組病例術中及術后情況，得出3組病例的術中出血量分布不全相同，差異具有統計學意義（H=87.65，P＜0.001），3組間兩兩比較后差異均有統計學意義（P＜0.05）；3組病例的手術時間分布不全相同，差異具有統計學意義（H=102.90，P＜0.001），3組間兩兩比較后差異均有統計學意義（P＜0.05）；3組病例的術后住院時間分布不全相同，差異具有統計學意義（H=87.65，P＜0.001），3組間兩兩比較后差異均有統計學意義（P＜0.05）；LEEP組和CKC組術后陰道流血時間差異無統計學意義（U=1362.00，P=0.520）；LEEP組有1例手術并發癥，為術中膀胱損傷，CKC組和TH組無手術并發癥病例。見表2。

表2 3組病例術中及術后情況比較Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative conditions between 3 groups M（P25，P75）

2.3 LEEP組及CKC組術后標本切緣陽性影響因素分析 LEEP組及CKC組術后標本切緣陽性率分別為38.5%（25/65）、20.0%（9/45），LEEP組較CKC組術后標本切緣陽性率高，差異有統計學意義（χ2=4.24，P=0.031）。

將年齡、手術方式、術中出血量、手術時間、術后病理級別這5個可能影響術后標本切緣結果的因素進行單因素分析，篩選相關因素后進一步行多因素的二元Logistic回歸分析，得出手術方式、術后病理級別可能是影響宮頸錐切術后標本切緣情況的相關因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3、4。

表3 術后標本切緣陽性單因素分析Tab.3 Single factor analysis of positive surgical margins of the specimens M（P25，P75）

2.4 術后病理級別及意外發現宮頸癌的處理 3組病例術后病理檢查確認為宮頸癌共21例，其中LEEP組5例，CKC組10例，TH組6例。宮頸癌中IA1期8例，IA2期2例，IB1期10例，IIA1期1例。LEEP組及CKC組中宮頸癌病例，2例未遵醫囑返院補充手術，其他均根據疾病分期進一步補充手術治療。TH組6例宮頸癌中，2例為IA1期未提示淋巴脈管間隙浸潤，術后常規隨訪，1例IA2期術后失訪，3例為IB1期，術后進行了盆腔外照射及順鉑同期化療。

表4 術后標本切緣陽性影響因素的多因素二元Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of positive surgical margin

3 討論

3.1 絕經后女性HSIL的治療方案選擇 絕經后女性宮頸不同程度的萎縮，陰道鏡檢查不滿意，易遺漏病灶，術后病理升級風險高［2］，而對于活檢提示HSIL的患者，目前臨床常采用的方案為子宮頸錐切術。子宮頸錐切術既可以作為診斷方法，同時還可以切除病灶，創傷相對較小，可操作性好。但子宮頸錐切術也有一定比例的并發癥，包括較常見的創面出血、宮頸管狹窄或黏連、傷口感染、宮頸機能不全以及較為罕見的膀胱直腸損傷、子宮穿孔、腹腔內出血等［3-5］。

宮頸錐切術主要包括LEEP和CKC。目前研究顯示，LEEP操作快捷、術中出血少、住院時間短，但標本易破碎，切緣組織易受熱損傷而無法判斷病灶殘留情況，且病灶殘留或復發率高于CKC［6-8］。CKC屬于傳統的宮頸錐切手術，患者一般住院治療，需配備住院病床、手術室、麻醉等條件［9］，但CKC對標本無熱損傷，對病理診斷影響小，切緣判斷可靠。與既往研究結果相同，本研究中，LEEP的手術時間及住院時間比CKC短，術中出血量較少，但術后陰道流血時間兩組間無差異，而LEEP術后標本切緣陽性率較CKC明顯升高。在手術并發癥方面，LEEP有1例膀胱損傷，CKC無手術并發癥發生。因此，LEEP在手術時間、住院時間和出血量方面有優勢，而CKC在安全性和病灶殘留率上面更為突出，日后可通過提高操作者技能、研發高效的宮頸縫合器械等方法，進一步縮短CKC操作時間和改善出血情況。

因絕經后女性無生育要求，目前認為全子宮切除術也應用于初始治療時因宮頸萎縮等因素無法行宮頸錐切的 HSIL 病例中［1］，但 BOULANGER等［10］認為，全子宮切除術存在過度治療且增加手術并發癥的風險，并且仍有陰道上皮病變復發可能。同時，KESIC等［11］認為，如不經宮頸錐切術而直接行全子宮切除術，可能會遺漏對宮頸癌的診斷，造成手術范圍不夠的困窘。本研究中，初次治療時直接行全子宮切除術的絕經后HSIL女性中，宮頸癌比例為30.0%（6/20），除2例為IA1期無需補充治療以外，其余存在手術范圍不足需補充手術或放化療。另外，全子宮切除手術的手術時間、術中出血量及術后住院時間均明顯大于LEEP及CKC，差異具有統計學意義，提示全子宮切除手術對比子宮頸錐切術來說，手術范圍大，患者需承擔更大的手術風險，同時仍不能排除因手術范圍不足而補充治療的情況。

3.2 對于全子宮切除術后意外發現宮頸癌的處理 現今臨床上主要采用的宮頸癌治療方法為手術、放療，輔助以化療，以及新興的精準化治療［12］。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）關于宮頸癌臨床指南建議，對于全子宮切除術后意外發現宮頸癌可補充手術或放化療［13］。本研究中，全子宮切除術后發現宮頸癌6例，2例為IA1期，無淋巴脈管間隙浸潤，術后進行嚴密隨訪；1例為IA2期，未遵醫囑補充治療；3例進行影像學評估及醫患溝通后進行了盆腔外照射及順鉑同期化療。絕經后女性無需對卵巢進行保護，因此對于意外發現宮頸癌的情況，放療可作為有高危因素或無法耐受二次手術治療患者的首選。本研究提示，絕經后女性宮頸活檢提示HSIL的病例中，最終確診宮頸癌比例為16.2%（21/130），因此，對于絕經后宮頸活檢初步提示HSIL的患者，均建議進一步排除宮頸癌。

3.3 切緣陽性影響因素分析 宮頸HSIL病灶常常呈多中心型發展，宮頸錐切手術可能殘留部分病灶，而切緣陽性是術后殘留及復發的危險因素［14-15］，因此，為降低病灶殘留和復發機率，有效的進行宮頸病變的切除，需要尋找影響切緣情況的相關因素。DURMUS等［16］研究結果提示LEEP術式是錐切切緣陽性的高危因素之一，本研究也發現，LEEP相較于CKC切緣陽性率更高，在單因素分析及進一步的多因素回歸分析中，考慮為切緣陽性的高危因素。與ALULOSKI等［17］研究結果相同，本研究中宮頸病變的嚴重程度也顯示了與宮頸錐切術后標本切緣陽性的相關性，病變級別越高，切緣陽性風險也相應增高，若術后病理為宮頸癌，則切緣陽性風險明顯升高（OR=51.3，95%CI：6.6～ 397.8，P＜ 0.001），因置信區間上限較大，日后通過增加樣本量提高數據可靠性。CHEN等［18］對錐切術切緣陽性的患者進行隨訪統計，發現年齡、絕經狀態及HPV感染為病灶殘留的高危因素，另外，BILIBIO等［19］也發現，絕經狀態本身就是病灶殘留的高危因素。絕經以后隨著年齡的增加，宮頸萎縮程度也會逐漸加重，宮頸錐切的困難性也相應增加，因此絕經后年齡的增加仍有可能成為影響手術徹底性的相關因素，但本研究中年齡因素未體現出與切緣陽性的相關性，日后可增加樣本量，對絕經后女性年齡因素與切緣陽性之間再次進行相關性分析，同時，根據現有的研究結果［17，20-22］，進一步收集記錄宮頸錐切病例 HPVDNA值、錐切深度、高危型HPV類型等可能與病灶殘留或復發相關的因素，進行前瞻性研究。

在目前常用的絕經后宮頸萎縮女性HSIL的治療方法中，CKC兼具診斷及治療的作用，對比TH，CKC能避免過度治療或因手術范圍不足而增加二次手術難度，且在安全性、病灶殘留率方面相對LEEP有一定優勢，所以CKC可以作為絕經后宮頸萎縮女性HSIL治療的首選。在行宮頸錐切術時，隨著病變級別的增加，病灶殘留風險也相應升高，因此，臨床上要重視患者的術前評估，把握好術中切除范圍，以降低病灶殘留的發生率。