HBV感染通過上調MALAT1誘導AMPKα活化和巨噬細胞凋亡的功能與機制研究

饒兵

乙型肝炎病毒(chronic hepatitis B virus,HBV)是一種嗜肝型DNA病毒，可導致肝臟纖維化、肝硬化、慢性乙型肝炎、甚至發展成為肝細胞癌。目前，全球感染HBV的患者約有2.4億人，呈現全球流行疾病，而每年HBV致死人數達到65萬[1]。在中國慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者人數達到了2 000萬[2]。到目前為止，已明確HBV免疫功能低下是誘發CHB的主要病理基礎。慢性HBV感染的慢性肝臟炎癥及相關病理表現為多種白細胞浸潤，包括活化的巨噬細胞。HBV能夠促進巨噬細胞的活化和M2極化[3,4]。巨噬細胞是細胞凋亡的主要清除者，然而多種免疫紊亂都可導致巨噬細胞自身的異常凋亡，已明確HBV感染激活異常免疫反應從而損傷肝組織的同時，導致巨噬細胞成為免疫活性細胞的靶細胞或誘發自身凋亡導致巨噬細胞的進一步耗竭[5,6]。然而，HBV感染和巨噬細胞的凋亡之間的內在機制仍不清楚。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的激活參與調控多種細胞凋亡的促進[7]，AMPKα是AMPK的5’端的催化亞基，是哺乳動物細胞中最廣泛表達的AMPK亞型之一[8]。研究發現激活AMPK可以抑制氧化低密度脂蛋白低密度脂蛋白(oxidised low-density lipoprotein，OX-LDL)誘導的巨噬細胞增殖，而且1 mmol/L的AMPK激活劑AICAR 可促進巨噬細胞凋亡[9]。但是，到目前為止仍不清楚AMPK信號的激活是否參與HBV感染導致的巨噬細胞凋亡。MALAT1是一段廣泛存在于哺乳動物體內的保守長鏈非編碼RNA序列，已被證實在選擇性剪接和基因表達等表觀遺傳調控中發揮重要作用[10]。MALAT1與多種病理過程密切相關，包括癌細胞和非癌細胞的增殖和凋亡等[11]。研究發現HBx在HCC組織可誘導MALAT1的表達[12]，而且已發現MALAT1的高表達可能和AMPK的激活密切相關[13]。……