奈達鉑與順鉑治療晚期或復發性鱗狀細胞非小細胞肺癌的成本-效果分析

戴冰 占美 吳斌 吳逢波 楊甜 徐珽

摘 要 目的：為臨床選擇更具經濟性的晚期或復發性鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療方案、降低患者費用負擔提供參考。方法：基于已發表的一項高質量的Ⅲ期臨床隨機對照試驗，根據疾病發展過程建立Markov模型，將鱗狀細胞NSCLC患者的疾病發展過程歸為無進展生存狀態、疾病進展狀態和死亡狀態，結合我院的治療成本數據，對含奈達鉑的ND方案與含順鉑的CD方案進行成本-效果分析，并采用單因素敏感度分析和概率敏感度分析對結果的不確定性進行評價。結果：根據Markov模型分析結果，ND方案的成本-效果比為54 995.58元/質量調整生命年（QALYs），CD方案為50 274.36元/QALYs，ND方案相對于CD方案的增量成本-效果比為86 327.27元/QALYs，低于我國居民的意愿支付閾值（193 932.00元/QALYs）。單因素敏感性分析結果提示，兩組患者的無進展生存期對成本-效果分析結果的影響最大;概率敏感性分析結果提示，隨著我國人均國內生產總值的增長，ND方案具有成本-效果的概率呈逐漸升高的趨勢。結論：與CD方案相比，ND方案治療晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC更具成本-效果優勢。

關鍵詞 奈達鉑;順鉑;多西他賽;晚期;復發性;鱗狀細胞非小細胞肺癌;成本-效果分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for choosing a more economical first-line treatment for advanced or recurrent squamous cell NSCLC and reducting patients cost burden. METHODS： Based on a published high-quality phase Ⅲ randomized clinical controlled trial， Markov model was established according to the disease development process. The disease development process of patients with squamous cell NSCLC was divided into non-progressive free survival state， disease progress state and death state. The cost-effectiveness analysis of ND regimen containing nedaplatin and CD regimen containing cisplatin was carried out on the basis of the treatment cost data of our hospital. The uncertainty of the results was evaluated with single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis. RESULTS： According to the results of analysis Markov model， the cost-effectiveness in ND regimen was 54 995.58 yuan/QALYs，in CD regimen was 50 274.36 yuan/QALYs， and incremental cost-effectiveness ratio was 86 327.27 yuan/QALYs， which was lower than the willing payment threshold （193 932.00 yuan/QALYs）. The results of single factor sensitivity analysis showed that non-progressive free survival of patients accepted two regimens had the greatest influence on the cost-effectiveness analysis results. The probability sensitivity analysis showed that with the increase of per capita GDP in China， the probability of cost-effectiveness of ND regimen increased gradually. CONCLUSIONS： Compared with CD regimen， ND regimen is more cost-effective in the treatment of advanced or recurrent squamous cell NSCLC.

KEYWORDS? ?Nedaplatin; Cisplatin; Docetaxel; Advanced; Recurrent; Squamous cell NSCLC; Cost-effectiveness analysis

2019年全球癌癥統計結果顯示，肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤之一[1]。超過一半的肺癌患者在確診時已處于晚期，且其預后較差也是全球癌癥相關死亡率居高不下的主要原因[2-3]。據估算，我國肺癌患者住院總費用負擔達38億元，直接醫療費用總負擔約為53億元，占國家衛生總費用的0.6%[4]?？梢?，肺癌已嚴重消耗了我國的醫療衛生和社會資源。

肺癌可根據組織病理學特征分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），且以NSCLC為主（占80%）。在NSCLC中，鱗狀細胞NSCLC占20%～30%[5]。與非鱗狀細胞NSCLC相比，晚期鱗狀細胞NSCLC的治療更為困難。有研究表明，鱗狀細胞NSCLC患者的中位總體生存率和5年生存率均較低，且就診時多處于晚期，腫瘤細胞已經發生了轉移，無法進行手術，只能采用化療等保守治療方式[5]。接受一線鉑類藥物化療的鱗狀細胞NSCLC患者中位生存期約為10～12個月，因此鉑類藥物被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）作為一類推薦[6]。相關研究表明，不同的鉑類藥物在腫瘤治療的近期和遠期療效上并無顯著性差異，但是毒性反應差異較大[7]。既往研究顯示，順鉑聯合多西他賽（CD方案）是臨床治療鱗狀細胞NSCLC的一線方案[8-9]，但順鉑產生的不良反應（ADR）常使患者無法耐受。奈達鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，是專為提高患者化療耐受性而研發的。奈達鉑和順鉑抗腫瘤的機制較為相似，與腫瘤細胞DNA的結合位點基本一致，為此有多項研究對順鉑與奈達鉑的治療效果進行了比較。例如，一項發表在《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）上的Ⅲ期臨床隨機對照試驗（RCT）結果表明，晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC患者應用奈達鉑聯合多西他賽（ND方案）治療后的總生存期（OS）（13.6個月）顯著長于CD方案組（11.4個月）（P<0.05）[10];另外一項納入東亞地區14個小型RCT的Meta分析結果表明，在晚期NSCLC的治療中，與順鉑組患者相比，奈達鉑組患者更少發生嘔吐（P<0.001），且腎毒性也更?。≒=0.001）[11]。但另一方面，奈達鉑的價格遠高于順鉑。為幫助臨床優選更具成本-效果的治療方案，本研究通過建立Markov模型，對ND方案與CD方案治療晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC患者的健康效用值進行測量，并測算兩種治療方案的成本，從而比較兩者的成本-效果，旨在為臨床選擇更具經濟性的一線治療方案、降低患者費用負擔提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

臨床資料數據來自一項ND方案對比CD方案治療晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC患者的Ⅲ期RCT[10]。

1.2 納入與排除標準

納入標準[10]：（1）組織學檢查為鱗狀細胞NSCLC;（2）按照國際癌癥控制聯盟（TNM）分類（第6版）分期為ⅢB/Ⅳ期或不適合放射治療的術后復發性鱗狀細胞NSCLC;（3）既往無化療史，并具有可評估的病變;（4）年齡20～74歲;（5）無主要器官功能衰竭;（6）白細胞計數>3×109個/L，中性粒細胞計數>1.5×109個/L，血紅蛋白>90 g/L，血小板計數>100×109個/L，總膽紅素<34 mmol/L，天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶均低于100 IU/L，肌酐清除率>1 mL/s;動脈氧分壓>8 kPa，血氧飽和度>90%;預計生存期至少為3個月。

排除標準[10]：（1）癥狀性腦轉移或需要使用類固醇或抗驚厥藥治療的腦轉移患者;（2）非原發性肺癌者;（3）上腔靜脈綜合征患者;（4）心包積液、胸腔積液或腹水者;（5）接受治療后2周內對骨和腦等轉移部位進行了姑息性放射治療者;（6）伴有嚴重的并發癥者，包括無法控制的高血壓或糖尿病、活動性胃病、脊髓出血、心血管疾病控制不良、活動性感染、間質性肺炎、胸片上有明顯陰影等;（7）處于妊娠及哺乳期的患者。

1.3 治療方案

兩組患者分別給予ND方案和CD方案治療：ND方案組患者于每周期開始的第1天靜脈滴注奈達鉑100 mg/m2+多西他賽60 mg/m2;CD方案組患者則于每周期開始的第1天靜脈滴注順鉑80 mg/m2+多西他賽60 mg/m2。兩種治療方案均以每3周為1個周期，共治療4～6個周期（或直至疾病進展或出現不能耐受的ADR）。

1.4 臨床結果比較

ND組和CD組患者的中位OS分別為13.6個月和11.4個月[風險比（HR）=0.81，95%置信區間（CI）（0.65，1.02）]，中位無進展生存期（PFS）分別為4.9個月和4.5個月[HR=0.83，95%CI（0.67，1.04）];主要Ⅲ～Ⅳ級ADR有粒細胞缺乏癥、白細胞減少癥和感染等，詳見表1。

1.5 模型的建立

本研究采用TreeagePro 2011 V1.0軟件建立Markov模型。根據疾病發展過程，將晚期或復發性肺鱗狀細胞NSCLC患者接受ND或CD方案后的疾病狀態分為無進展（PFS）、進展（PD）和死亡（Death）等3種健康狀態，并設定進入Death必經過PD，且過程不可逆。每個循環中假設每位患者只能處于1種Markov狀態，且患者從一個狀態轉換到下一個狀態是根據概率隨機發生的，與患者進入該狀態前所處的狀態無關。本研究設定3周為1個轉移周期，模擬期限設定為10年;并以每年3%的貼現率對未來的治療成本和效果同時進行貼現。Markov模型結構如圖1所示。

1.6 健康效用值和轉移概率確定

1.6.1 健康效用值及效果的確定 本研究通過查閱相關文獻對不同的狀態賦予不同的健康效用值：根據Gu X等[12]的研究，將PFS、PD、Death狀態的健康效用值分別設定為0.78、0.58、0;以質量調整生命年（QALYs）作為效果衡量指標，QALYs值等于患者剩余的生命年數乘以這段時間內的健康效用值。本研究中效果包括PFS、PD兩種狀態的QALYs值。

1.6.2 轉移概率的計算 基于DEALE原理[13]，先將時間長度轉化為率，再將率轉化為概率。率轉化為概率的公式為：P=1-e-R，R=-ln0.5/（t/n）。式中，P為概率，R為率，t指發展到某個時間點的時間，n為治療周期數。本研究的相關轉移概率如表2所示。

1.7 成本的確定

本研究從我國醫療衛生系統角度出發，以醫療費用表示成本，貨幣為人民幣。考慮到直接非醫療費用和間接費用因患者的個體差異較大難以準確計算，故本研究只計算直接醫療費用，即患者實際承擔的直接醫療成本。直接醫療成本包括治療藥物成本、住院及檢查成本、處理Ⅲ～Ⅳ級ADR的成本[根據美國國立癌癥研究中心（NCI）的相關標準，可將化療方案的ADR分為Ⅰ～Ⅴ級：Ⅰ～Ⅱ級程度較輕，臨床一般不需干預;Ⅲ～Ⅳ級程度較重，需要臨床干預及處置;Ⅴ級為死亡[14]]。患者的藥品費用、檢查費用、住院費用等相關數據來源于我院信息系統（HIS）。ADR通過咨詢相關臨床專家確定處理方案。

1.8 成本-效果分析

本研究基于所建立的Markov模型對2種方案進行成本-效果分析，并計算增量成本-效果比（ICER）。以CD方案組為參照，ND方案組相對于前者的ICER=（CND-CCD）/（END-ECD）（式中，CND和CCD分別表示ND方案組和CD方案組的成本;END和ECD分別表示ND方案組和CD方案組對應的QALYs值）。將得到的ICER值與患者個人支付意愿閾值（WTP）進行比較，以確定所考察的方案是否具有經濟性。根據世界衛生組織（WHO）推薦[15]：對于發展中國家，ICER<3倍人均國內生產總值（GDP）時，該方案具有成本-效果;當ICER>3倍人均GDP時，則該方案不具有成本-效果。本研究以3倍人均GDP為WTP。我國2018年人均GDP為64 644.00元（數據來自國家統計局官方網站，http：//www.stats.gov.cn），因此本研究WTP為193 932.00元/QALYS。

1.9 敏感性分析

為了評估不確定因素對模型結果的影響，本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析方法進行驗證，以評價結果的不確定性。采用TreeagePro 2011 V1.0軟件進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性設定相關變量變化范圍為80%～120%，其結果用龍卷風圖表示;概率敏感性分析采用MonteCarlo模擬，運行次數為10 000次，其結果以成本-效果可接受曲線圖表示。

2 結果

2.1 成本測算結果

本研究中的成本包括每月的化療藥物成本、其他治療藥物及醫療器材成本、住院費用、Ⅲ～Ⅳ級ADR處理費用以及檢查費用等。對兩種治療方案的Markov決策樹模型進行回乘分析，結果ND方案組患者PFS狀態的成本為29 820.14元，PD狀態的成本為16 376.14元，總成本為46 196.28元;CD方案組患者PFS狀態的成本為25 618.49元，PD狀態的成本為11 081.78元，總成本為36 700.28元，詳見表3。

2.2 成本-效果分析結果

ND方案相對于CD方案的ICER為86 060.76? ?元/QALYs，低于WTP（193 932.00元/QALYs），詳見表4。這表明相對于CD方案，ND方案更具成本-效果優勢。

2.3 敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果見圖2[圖中，PFS1、PFS2分別表示ND、CD方案組的PFS;cPD1、cPD2分別表示ND、CD方案組PD狀態的成本;cTest1、cTest2分別表示ND、CD方案組的檢查費用;uPD、uPFS分別表示PD與PFS狀態的效用值;cDocetaxel1、cDocetaxel2分別表示ND、CD方案組多西他賽的費用;cPICC1、cPICC2分別表示ND、CD方案組的外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）費用;cAE1、cAE2分別表示ND、CD方案組的ADR處理費用;cNedaplatin表示奈達鉑費用;cCisplatin表示順鉑費用;cHospital1、cHospital2分別表示ND、CD方案組的住院費用]。由圖2可見，兩組患者的PFS對結局指標ICER值的影響最大。概率敏感性分析提示，隨著我國人均GDP的增長，ND方案具有成本-效果優勢的概率逐漸升高，詳見圖3。單因素敏感性分析和概率敏感性分析結果均顯示，“2.3”項下成本-效果分析結果穩定。

3 討論

目前，鉑類聯合其他藥物被廣泛用于NSCLC患者的一線治療，隨著含第三代鉑類藥物化療方案的推出，其高昂的治療費用迫使臨床需要篩選出最具成本-效果的化療方案，以減輕患者及社會的用藥負擔。奈達鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥物，其特點是水溶性好、毒副作用小、抗癌譜廣，且無腎毒性和神經毒性，胃腸道反應也較輕，患者具有較好的耐受性，但其單藥成本遠高于順鉑[6]。本研究臨床資料來自一項亞洲晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC患者的高質量RCT研究[10]，該研究結果顯示，ND方案可以作為晚期或復發性鱗狀細胞NSCLC一線治療的替代方案。但關于奈達鉑的藥物經濟學評價，目前國內外研究較少。為了進一步對比兩種方案的經濟性，本研究通過建立Markov模型進行了成本-效果分析，結果顯示ND方案的成本高于CD方案，但ICER為86 327.27元/QALYs，低于WTP，表明相比CD方案，ND方案更具成本-效果優勢。在臨床使用過程中醫護人員應密切關注患者的病理特征，因為奈達鉑胃腸道及腎毒性雖較小，適合用于順鉑不能耐受的老年患者，但是其骨髓抑制較順鉑強烈，血小板較低的患者則不宜使用[10]。另外，本研究結果還提示，肺癌治療過程中檢查費用占比較大，這也是肺癌患者經濟負擔較大的原因之一。

本研究存在一定的局限性，例如在分析時對轉移概率和成本作了若干假設，也沒有對所有患者治療過程中可能出現的劑量調整情況作考慮;其次，本研究的臨床資料來自國外研究，其受試人群與我國患者也存在一定差異。因此，本研究的成本-效果結論應用于真實世界場景時可能會存有偏倚，今后可進一步開展真實世界數據研究以對本研究結論進行驗證。

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（收稿日期：2019-06-24 修回日期：2020-01-16）

（編輯：孫 冰）