鼻內給予右美托咪定對比口服水合氯醛用于兒童程序化鎮靜有效性和安全性的Meta分析

劉克鋒 楊勇杰 張曉堅 康建

摘 要 目的：系統評價鼻內給予右美托咪定對比口服水合氯醛用于兒童程序化鎮靜的有效性和安全性。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫和萬方數據庫，收集鼻內給予右美托咪定（試驗組）對比口服水合氯醛（對照組）用于兒童程序化鎮靜的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入8項RCT，共計1 413例患兒。Meta分析結果顯示，試驗組患兒鎮靜成功率[RR=1.13，95%CI（1.02，1.25），P=0.02]、鎮靜起效時間[MD=-1.07，95%CI（-1.82，-0.31），P=0.006]、鎮靜持續時間[MD=-8.25，95%CI（-14.02，-2.47），P=0.005]、蘇醒時間[MD=-9.63，95%CI（-15.40，-3.86），P=0.001]、惡心嘔吐發生率[RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P<0.000 01]均顯著優于對照組;兩組患兒血氧飽和度<95%發生率[RR=0.60，95%CI（0.24，1.54），P=0.29]、低血壓發生率[RR=1.18，95%CI（0.51，2.74），P=0.71]、心動過緩發生率[RR=1.33，95%CI（0.18，9.88），P=0.78]比較，差異均無統計學意義。結論：鼻內給予右美托咪定相較于口服水合氯醛用于兒童程序化鎮靜的效果更優，且安全性較好。

關鍵詞 右美托咪定;鼻內給藥;水合氯醛;口服;兒童;程序化鎮靜;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of intranasal administration of dexmedetomidine versus oral administration of chloral hydrate for programmed sedation in children. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about intranasal administration of dexmedetomidine （trial group） versus oral administration of chloral hydrate （control group） for programmed sedation in children were collected. Cochrane 5.1.0 bias risk assessment tool was used to evaluate the quality of the included literatures after literature screening and data extraction， and Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， with a total of 1 413 children. Meta-analysis showed that the sedation success rate [RR=1.13， 95%CI （1.02， 1.25）， P=0.02]， sedation onset time [MD=-1.07， 95%CI（-1.82， -0.31）， P=0.006]， sedation duration [MD=-8.25， 95%CI（-14.02， -2.47）， P=0.005]， wake-up time? [MD=-9.63， 95%CI （-15.40， -3.86）， P=0.001]， the incidence of nausea and vomiting [RR=0.05， 95%CI（0.02， 0.14）， P<0.000 01] in the trial group were significantly better than those in control group. There was no statistical significance in the incidence of SpO2<95% [RR=0.60， 95%CI（0.24， 1.54）， P=0.29]， incidence of hypotension [RR=1.18， 95%CI （0.51， 2.74）， P=0.71]， incidence of bradycardia [RR=1.33， 95%CI（0.18， 9.88）， P=0.78] between 2 groups. CONCLUSIONS： Intranasal administration of dexmedetomidine has better efficacy than oral administration of chloral hydrate for programmed sedation in children with good safety.

KEYWORDS? ?Dexmedetomidine; Intranasal administration; Chloral hydrate; Oral administration; Children; Programmed sedation; Efficacy; Safety; Meta-analysis

程序化鎮靜是指以鎮痛為基礎，有鎮靜計劃和目標，并根據鎮靜深度評分調節鎮靜劑用量的系統鎮靜方法，通常用于兒科診斷，如聽覺腦干反應檢查（ABR）、腦電圖或者計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、超聲心動圖等[1-2]。水合氯醛是兒科使用最多的鎮靜藥物之一，有研究證實了其在兒童程序化鎮靜方面的有效性[3-7]，但該藥起效可預測性差、作用時間較長，可能會引發心律失常及嚴重不良反應（如呼吸抑制和永久性神經損傷）發生[8-11]。右美托咪定是一種高度選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，具有鎮靜和輕微鎮痛的作用[12]。相較于其他鎮靜藥，右美托咪定對呼吸的抑制作用最小[13]。有研究認為，鼻內給予右美托咪定能有效避免藥物肝臟首關效應，可直接通過與中樞神經系統相連的嗅黏膜而迅速傳遞至大腦，其吸收率和血藥濃度明顯優于口服給藥，且副作用的發生風險顯著低于靜脈給藥[14]。盡管已有研究報道了鼻內給予右美托咪定對比口服水合氯醛用于兒童鎮靜的效果，但樣本量較小，且研究結論存在爭議[5，14-15]。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了鼻內給予右美托咪定對比口服水合氯醛用于兒童程序化鎮靜的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 需要進行程序化鎮靜的兒童患者，按美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級。

1.1.3 干預措施 試驗組患兒鼻內給予右美托咪定;對照組患兒口服水合氯醛。

1.1.4 結局指標 ①鎮靜成功率;②鎮靜起效時間;③鎮靜持續時間;④蘇醒時間;⑤惡心嘔吐發生率;⑥血氧飽和度（SpO2）<95%發生率;⑦低血壓發生率;⑧心動過緩發生率。鎮靜成功標準：鎮靜藥起效后能完成各種檢查[15]。鎮靜成功率=鎮靜成功例數/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①非臨床研究;②非中、英文文獻;③全文無法獲取數據或數據無法提取的文獻;④重復發表的文獻;⑤病例報告;⑥綜述類或評論性研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞包括“右美托咪定”“水合氯醛”“嬰兒”“兒童”“兒童鎮靜”“鼻內給藥”“口服”;英文檢索詞包括“Dexmedetomidine”“Chloral hydrate””Infant”“Child”“Intranasal administration”“Oral administration”等。采用主題詞和自由詞結合的檢索方式;檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年6月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對;如遇分歧則通過討論解決或與第3位研究者協商解決。資料提取包括第一作者及發表年份以及患者例數、性別、年齡、體質量、干預措施和結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對納入研究的質量進行評價，具體包括隨機分配、分配方案隱藏、盲法、研究結局盲法評價、結果數據的完整性、報告偏倚、其他偏倚來源等7個方面，每個方面又分為高風險偏倚、低風險偏倚和不清楚[16-17]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.1。計數資料采用風險比（RR）及其95%置信區間（CI）表示;計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。若各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之則采用隨機效應模型進行分析[16]。明顯的臨床異質性采用Stata 14.0軟件進行敏感性分析;采用Stata 14.0軟件進行Beggs檢驗，以評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻3 507篇，按納入與排除標準閱讀標題、摘要及全文后，最終納入8篇文獻[18-25]，共計1 413例患者，其中試驗組942例，對照組471例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

所有研究均為RCT[18-25]。8項研究[18-25]描述了低風險隨機分配;3項研究[18，20-21]描述了低風險分配方案隱藏;4項研究[19-22]描述了低風險盲法;5項研究[19-22，25]描述了低風險研究結局盲法評價;6項研究[18-22，25]描述了低風險結果數據的完整性;2項研究[19，22]描述了低風險報告偏倚;8項研究[18-25] 均不清楚是否存在其他偏倚來源。納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 鎮靜成功率 有6項[18-22，25]研究報道了鎮靜成功率。各研究間有統計學異質性（P=0.004，I 2=71%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患兒鎮靜成功率顯著高于對照組[RR=1.13，95%CI（1.02，1.25），P=0.02]。

2.3.2 鎮靜起效時間 有6項研究[19-23，25]報道了鎮靜起效時間。各研究間無統計學異質性（P=0.28，I 2=21%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患兒鎮靜起效時間顯著短于對照組[MD=-1.07，95%CI（-1.82，-0.31），P=0.006]。

2.3.3 鎮靜持續時間 有6項研究[19-23，25]報道了鎮靜持續時間。各研究間有統計學異質性（P<0.000 1，I 2=82%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患兒鎮靜持續時間顯著短于對照組[MD=-8.25，95%CI（-14.02，-2.47），P=0.005]。

2.3.4 蘇醒時間 有6項研究[19-23，25]報道了蘇醒時間。各研究間有統計學異質性（P=0.000? 6，I 2=77%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患兒蘇醒時間顯著短于對照組[MD=-9.63，95%CI（-15.40，-3.86），P=0.001]。

2.3.5 惡心嘔吐發生率 有5項研究[18-19，23-25]報道了惡心嘔吐發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.44，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患兒惡心嘔吐發生率顯著低于對照組[RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P<0.000 01]。

2.3.6 SpO2<95%發生率 有5項研究[18-22]報道了SpO2<95%發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.30，I 2=18%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，兩組患兒SpO2<95%發生率比較差異無統計學意義[RR=0.60，95%CI（0.24，1.54），P=0.29]。

2.3.7 低血壓發生率 有7項研究[18-22，24-25]報道了低血壓發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.71，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，兩組患兒低血壓發生率比較差異無統計學意義[RR=1.18，95%CI（0.51，2.74），P=0.71]。

2.3.8 心動過緩發生率 有7項研究[18-22，24-25]報道了心動過緩發生率。各研究間有統計學異質性（P=0.02，I 2=76%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，兩組患兒心動過緩發生率比較差異無統計學意義[RR=1.33，95%CI（0.18，9.88），P=0.78]。

2.4 敏感性分析

采用Stata 14.0軟件，以鎮靜成功率、鎮靜持續時間、蘇醒時間、心動過緩發生率為指標進行敏感性分析。結果顯示，排除任何一篇文獻后，結局指標的效應量均未發生顯著變化，表明結果穩健、可信，詳見圖12～圖15。

2.5 發表偏倚分析

采用Stata 14.0軟件，以鎮靜成功率為指標進行發表偏倚分析。結果，Beggs檢驗的P=0.452>0.05，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小，詳見圖16。

3 討論

水合氯醛已廣泛用于兒童鎮靜，可通過口腔或直腸給藥。該藥在胃腸道吸收，30～60 min可達血藥濃度峰值，但因其長效代謝產物三氯乙醇半衰期達12～24 h且具有肝毒性，安全性欠佳[26];同時，該藥可導致患兒呼吸抑制，并伴有延遲再鎮靜和惡心嘔吐[27-28]，故而其應用受到了限制。此外，水合氯醛作為γ-氨基丁酸（GABA）受體激動藥和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥，可能會影響大腦發育，誘導神經毒性或神經細胞凋亡，盡管這一證據僅來自于動物研究[29-30]，但有關該藥導致兒童神經發育不良反應事件的報告在不斷增多[10]。雖然有動物研究初步發現，右美托咪定不會作用于上述受體，并還可能對急性神經損傷具有一定的保護作用[31-32]，但是尚未有臨床研究證實上述結果。

右美托咪定作用于腦干藍斑中的α2腎上腺素能受體，可誘導自然狀態下的非快速眼動睡眠，產生鎮靜和抗焦慮作用[12]，鼻內給藥后的生物利用度更高，且不良反應更少[13]。鼻內給予右美托咪定后，患兒不會感到不適，并且在鎮靜失敗的情況下，還可以重新給藥（劑量范圍為1～4 ?g/kg，通常以1 ?g/kg給藥），其平均起效時間為30～40 min，平均蘇醒時間約為90 min[33-34];主要不良反應為低血壓和心動過緩，但癥狀均較輕微，無需治療支持。

本研究結果顯示，試驗組患兒鎮靜成功率顯著高于對照組，鎮靜起效時間、鎮靜持續時間、蘇醒時間均顯著短于對照組;安全性方面，兩組患兒心動過緩、低血壓、SpO2<95%發生率相當，但試驗組惡心嘔吐發生率顯著低于對照組。

本研究局限性：（1）部分研究未描述具體的分配隱藏和盲法，可能存在實施、測量等偏倚;（2）納入研究的樣本量較小，檢驗效能可能不足;（3）納入研究的藥物劑量、患兒年齡等不盡相同，可能導致結果的準確性和可實施性降低。故此結論有待大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2019-08-31 修回日期：2020-01-14）

（編輯：陳 宏）