雷公藤聯合來氟米特治療類風濕性關節炎對CCP、SAA水平的影響

（杭州余杭骨科醫院藥劑科，浙江 杭州）

王宇，鐘劍，葛柯楠

0 引言

RA(類風濕性關節炎)是臨床上較為常見的一種自身免疫疾病，女性較男性多見，中老年人群好發，其發病機制目前尚不十分明確，主流觀點認為是遺傳與環境因素致使類風濕性關節炎發生并發展[1-3]，有研究者認為HLA-DRB1 等位基因與類風濕性關節炎相關[4]。總體而言，RA的發病機制可能與微生物（包括細菌、支原體、病毒等）的感染系系相關。RA患者發病時，關節周圍表現出炎癥性，血液檢測指標類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體升高，并常常伴有血漿C反應蛋白濃度、紅細胞沉降系數升高，文獻多見報道[5-6]。血清淀粉樣蛋白A(SAA)作為一種急性時相反應蛋白越來越廣泛地應用于臨床，其與類風濕性關節炎的相關性及其在該類疾病診療中的臨床應用亦有文獻報道[7-9]。近年來，用雷公藤治療RA的研究常常見諸于文獻報道，但雷公藤聯合來氟米特治療類風濕性關節炎對血清CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平變化的影響尚未見全面報道，本文將對此進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇 2017年10月至 2019 年 10月在本院就診的類風濕性關節炎患者38例，分為對照組19例（男9例，女29例，年齡38-81歲，平均年齡59.33±10.23歲）和實驗組19例（男 8例，女 30例，年齡 37- 80歲，平均年齡59.26 ±12.05 歲）。對照組給予來氟米特治療，實驗組給予雷公藤多甙片+來氟米特片治療。38例患者均參照《類風濕關節炎診斷及治療指南》[10]及《中藥新藥治療類風濕關節炎的臨床指導原則》[11],經臨床診斷為類風濕性關節炎。其中。兩組間年齡、性別經萊文方差等同性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。病例排除：（1）就診前一月內使用過免疫制劑、激素類藥物及免疫功能不全者；（2）患有惡性腫瘤者；（3）患有嚴重凝血功能障礙者或血液系統疾病者；（4）各類細菌、病毒感染者如肺炎、流感、HIV、乙肝、結核等；（5）腦卒中或急性心肌梗死的患者；（6）嚴重肝腎功能不全者。

1.2方法

1.2.1 對照組采用來氟米特片（美羅藥業股份有限公司，國藥準字H20080047。用法用量：每日一次，每次2片。最初三天給予負荷劑量(50mg/日)，之后給予維持劑量20mg/天。

1.2.2 實驗組在對照組基礎上給予雷公藤多苷片（浙江得恩德股份有限公司，國藥準字Z33020422）治療，口服雷公藤多苷10 mg/次，3 次/d。兩組均連續治療8周后評價療效。

1.2.3 對照組、實驗組患者在我院就診之后，空腹采集靜脈血。CCP、RF、SAA血液標本 2 小時內離心分離血清后直接上機檢測，標本要求無溶血、脂濁、黃疸等現象。同時采集患者全血標本于2小時內檢測ESR、血常規及CRP濃度。CCP、SAA、CRP檢測采用膠乳增強免疫比濁法，RF檢測采用尿酸酶-過氧化物酶法；CCP、SAA、RF使用邁瑞BS-800M全自動生化分析儀進行檢測；ESR使用北京賽科希德SD-100血沉儀進行檢測，抗凝劑使用3.8%枸櫞酸鈉，抗凝劑與血液比例為1：4；血常規及CRP檢測使用邁瑞BC-5180CRP全自動血液細胞分析儀；SAA試劑盒、校準品與質控品由安徽伊普諾康生物技術有限公司生產；RF、CRP及血常規檢測試劑、校準品、質控品由深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產。CCP檢測試劑、校準品、質控品由重慶中元生物技術有限公司提供。所有操作嚴格按照生產廠家的操作說明書進行。

1.2.4 統計學方法

采用統計分析軟件SPSS 23.0對結果數據進行處理。對照組與實驗組計量資料進行正態性檢驗，除對照組CRP、實驗組ESR呈偏態分布外（P＜0.05），其它數據都符合正態分布（P＞0.05）。經萊文方差等同性檢驗，兩組CCP數據方差齊性（P＞0.05），SAA、CRP、RF、ESR數據方差不齊 （P＜0.05）。實驗組與對照組結果數據用平均值±標準差表示，采用非參數檢驗進行比較，以P＜0.05為有統計學意義。檢驗水準為雙側α=0.05。

表1 實驗組、對照組治療前、治療后CCP、RF、CRP、SAA、ESR結果兩兩比較（曼-惠特尼U檢驗）

1.3本研究由本院倫理委員會審核通過。

2 實驗結果

2.1治療前

實驗組與對照組CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2治療后

實驗組與對照組RF、CRP、SAA、ESR水平差異有統計學意義,CCP水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3實驗組治療前與治療后對比

CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差異均有統計學意義。

2.4對照組治療前與治療后對比

RF、CRP、SAA、ESR水平差異有統計學意義，CCP水平差異無統計學意義。見表1。

3 討論

3.1 在RA患者體內存在著可產生 RF的B細胞克隆，在 EB 病毒 （Epstein-Barr virus, EBV） 或變性 IgG 的直接作用下能合成大量 RF。RF以變性 IgG 為靶抗原，在RA的診療中意義重大[12]。但 RF 并不是類風濕關節炎特有的特異性抗體，在一些肝炎患者及系統性紅斑狼瘡（SLE)患者體內也可檢出高水平，因此，臨床上往往需要有其它的檢測項目進行佐證。CCP是由RA患者體內的B 淋巴細胞自發分泌的一種以 IgG 型為主的抗體，而在正常人群或其它疾病人群中B淋巴細胞則不會自發分泌。CCP用于RA早期診斷,靈敏性與特異性均略高于RF，但無論是RF還是CCP，單項檢測均存在明顯的局限性，聯合檢測有助于提高RA診斷的靈敏性、特異性及準確性[13-14]。此外，CRP、SAA作為一種炎性指標越來越廣泛地應用于RA診療活動之中，而ESR作為一種收費低廉、操作簡單、結果穩定可靠的檢測指標一直備受重視,這三個指標對RF或CCP陰性的RA患者的診療有著重要的意義。本研究選擇以上五個實驗室檢測指標，對雷公藤多苷片聯合來氟米特治療RA的療效進行觀察和評價。研究發現，實驗組治療前與治療后相比，五個檢測指標水平差異均有統計學意義；治療后實驗組與對照組相比，除CCP外，RF、SAA、CRP、ESR差異均有統計學意義，CCP水平差異雖然無統計學意義，但均值差異仍然較為明顯，體現出一定的療效差異。

3.2 RA發病率及致殘率均較高，其病情較嚴重，易反復發作，治療效果差且預后不良，“來氟米特片+雷公藤多苷片”聯合治療是一種療效較好的選擇。有研究顯示，“來氟米特片+雷公藤多苷片”治療RA患者，治療效果要優于單純性使用來氟米特片[15-16]，本研究證實了這一觀點。雷公藤能很好地抑制機體異常的免疫狀態，雷公藤多苷中的雷公藤甲素可抑制自然殺傷細胞活性，抑制抗體形成細胞產生，使患者血清中各種炎癥因子水平下降[17-18]，雷公藤還可以使下丘腦興奮從而誘導腎上腺產生更多腎上腺皮質激素進而抑制機體炎癥[19]；來氟米特屬于異噁唑類免疫調節藥物，有較好的消炎作用，在抑制體液免疫的同時抑制細胞免疫[20]，與雷公藤多苷片聯合運用，可以更好地控制因炎性而引起的RF、CCP、CRP、SAA、ESR水平升高，從而使患者癥狀得以緩解，腫脹關節數、壓痛關節數、晨僵時間顯著降低。

3.3 RA的發病機理尚不確定。我們更傾向于認為RA疾病是由于微生物的感染而引起的免疫系統疾病。從RA患者的SAA、CRP、WBC計數結果來看，RA疾病更像是一種病毒感染而非細菌感染。雷公藤多苷片及來氟米特兼具抗病毒、消炎作用，其在治療RA疾病中表現出較好效果亦在情理之中。本研究提示，治療RA疾病也許可以從抗病毒治療的角度來進行嘗試。至于RA的真正發病機理，有待于有志之士更進一步的研究。