精準醫療狙殺癌癥

戴維·H.弗里曼 張文智

| 精準醫療，救人一命 |

對于無數患者來說，精準醫療正在改寫他們的癌癥故事，52歲的琳達·博伊德即是一例。

博伊德原是一位精力充沛的職業治療師，有一次她和家人去夏威夷度假，一家人在海灘上玩得不亦樂乎，然而博伊德總是感覺身體疲憊。等她回到俄亥俄州哥倫布市的家里時，身上的皮膚已經發黃。在一位腫瘤專家那里，她被確診為膽管癌晚期。醫生告訴她，化療或手術已經無濟于事了，他所能做的只是讓她生命中的最后幾個月過得不那么痛苦。

對于這樣的診斷結果，博伊德的丈夫無法接受，他在俄亥俄州立大學綜合癌癥中心找到一位負責研究胃腸道癌實驗藥物的醫生，然后博伊德報名參加了這位醫生主持的一項實驗。醫生對博伊德體內的腫瘤進行了基因測試，結果顯示，有一種名為FGFR（細胞表面成纖維生長因子受體）的基因發生了突變，這可能刺激了腫瘤的生長。醫生給她服用了一種名為BGJ398的實驗藥物，以抑制因FGFR突變而產生的負面作用。令人高興的是，博伊德的癥狀消失了，腫瘤停止生長，體重也恢復正常。

這已經是三年前的事情了。如今，博伊德每每講到這些仍然難掩興奮，“我現在基本上過著正常的生活?！彼f，“我剛剛參加了兒子的高中畢業典禮，我覺得自己過去一年做的事情比得病之前那么多年做的還要多?！?/p>

隨著一些抗癌新藥從實驗室進入臨床試驗，與博伊德相似的故事正在美國各地上演。

或許，癌癥患者一刀切地接受放療和化療的時代將很快成為過去式。醫生正在以更加細致的態度來看待藥物和療法，考慮它們具體會在哪位病人、哪種癌癥上起效，這種所謂“精準醫療”或曰“個性化醫療”的理念，歸根結底就是，醫生通過基因檢測（既檢測病人又檢測癌癥腫瘤）來確定到底哪種藥物或療法最能見效。

俄亥俄州立大學綜合癌癥中心內的詹姆斯癌癥醫院及索羅夫研究所

盡管當下正在進行將精準醫療技術用于多種疾病治療的培訓，不過人們感受最強烈的還是它們在癌癥治療方面的影響力。研究者正在創建一個能夠清晰表現腫瘤內的基因及基因突變的清單，且不斷更新，然后為病人匹配最能阻止腫瘤生長的藥物。目前，被藥物作為標靶發起攻擊的癌癥基因有數十種，研究者還在對另外數百種加緊研究。對于此前被認為實質上宣判患者死刑的一些癌癥，治療前景也已經大為改觀：大約一半肺癌患者在接受了一種新型的基因匹配療法后反應良好，在他們當中，又有一半人沒有出現癌癥復發的狀況。FGFR抑制劑，也就是救了博伊德的那種藥物，不僅在治療膽管癌方面表現出效果，而且對于膀胱癌、肺癌、乳腺癌和子宮癌等也都有療效。塞米克·羅伊喬德哈里是那位救了博伊德一命的腫瘤學家，他說：“我們現在僅是針對FGFR抑制劑就啟動了六項試驗，到今年年底會有20項?！?h4>| 人工智能，梳理數據 |

數十年來，精準醫療在癌癥研究領域斷斷續續取得的進步著實令人欣喜，但不要搞錯：并沒有實現“治愈”癌癥，藥物甚至連接近擊敗癌癥的效果都沒達到。那些被確診為癌癥晚期——即癌細胞已經發生擴散或轉移——的患者，只有1/10的人擁有目前已知能使其所患癌癥易受新藥干擾的基因。“我們的目標是向所有患者提供一種基于基因測試的全新療法，但在當下，我們還不清楚該如何向接受我們基因測試的那其余9/10的患者提供一種專門療法?！绷_伊喬德哈里說。

絕大多數患者被排斥在這1/10的機會之外。許多醫生在這一領域仍然缺乏相關的專業知識，無法進行沒準能叩開一項精準療法大門的基因檢測。費用也是一只攔路虎：保險公司沒有為類似實驗提供足夠的理賠保障。美國每年有近200萬人被診斷出患有癌癥，然而精準醫療最多只能為數個百分點的患者提供幫助，而在全球每年1700萬的新增癌癥患者中，這個比例就更小了。

為了增加有資格接受基因檢測治療的病人的數量，醫生們轉而求助于人工智能?；驒z測會產生大量數據，以至于一大群博士也不能完全搞明白，而處理這些海量數據卻是人工智能的長項?？茖W家們正把尋找腫瘤弱點的任務委托給《深度學習》軟件，這款軟件可以對數百萬個基因檢測結果和患者治療效果進行梳理，以發現腫瘤基因、癌癥生長和特定藥物之間的新關系。

對于此前被認為實質上宣判患者死刑的一些癌癥，精準療法有著較好的治療前景

每年有9000名癌癥患者來到位于洛杉磯市外的希望之城國家醫療中心就診。為了增加向前來求醫者提供治療方案的可能，該中心計劃在兩年內對每位患者都進行腫瘤基因檢測，從而成為美國首家如此操作的大型醫院。希望之城國家醫療中心總裁、醫師邁克爾·卡利久里說：“在顯微鏡下看著都一樣的腫瘤，從染色體的角度來看就大不相同了，我們得區別對待它們?！?/p>

其他醫院紛紛跟風，海量對人工智能有用的數據即將生成。一個典型人類基因組中的兩萬個基因，包含有30億個核苷酸或片段信息，它們當中的每一個都會以任何一種方式進行變異、重復或移動，以致產生癌癥。人體內的數十億個細胞，每個都有自己的那份基因組，都會發生各不相同的變異。

不過，DNA只是整幅圖景的一部分：DNA是一個型板，而我們細胞內的實際工作是由蛋白質來完成的。這種管理著我們機體中幾乎一切的復雜分子，既掌控著一個癌癥腫瘤的生長，也掌控著免疫系統與之抗爭的工作。在多達600萬個堿性蛋白質及其變化形式中，研究人員正在對癌癥組織樣本中的數千個進行測試，然后把得到的信息提供給《深度學習》程序。

“藥物的攻擊目標不是基因，而是蛋白質?！钡每怂_斯州歐文市凱瑞斯生命科學公司的首席科學官戴維·斯皮特爾說。范德比爾特大學醫學院院長杰弗里·巴爾瑟則表示，“這是我們在理解癌癥方面所取得的最大進步，也將是今后五年我們采集到的最有用信息。”

《深度學習》算法不像科學家那樣工作——它們從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機能，而是對來自癌癥病人組織樣本的大量信息進行梳理，然后將這些信息與病人的最終命運聯系起來——哪種療法對誰有效，對誰無效。它是一種不預設目標的連線練習，從人類可能永遠也看不到的數據中，電腦能巧妙得出人類想要的東西。

希望之城國家醫療中心內的醫生正在檢測腫瘤基因。

就拿斯皮特爾的公司來說，該公司正在利用《深度學習》軟件來處理蛋白質強化方面的數據。為了梳理17萬癌癥病人的數據，從中提煉出有用的觀點，這家公司運用了數百種不同的《深度學習》算法。

| 病理切片，匹配用藥 |

通過解讀取自活檢的組織切片，人工智能可為如何匹配患者與新藥提供關鍵證據。那些切片通常是由病理學家用顯微鏡觀察后作出解讀的，他們根據細胞的外觀作出關于癌癥的診斷結論。現在，號稱《機器學習》的程序開始步入市場。一家名為Nucleai的以色列公司用2000萬數字化的活檢切片來“培訓”其軟件，使其能識別出癌癥。目前它的準確率已達97%。

Nucleai的CEO艾維·魏德曼表示，診斷癌癥只是個開始，他們現在的目標是，利用人工智能從切片中獲取更多信息，比病理學家能夠得到的還要多。這些信息可幫助患者匹配新藥。魏德曼曾為以色列情報機構工作了20年，三年前他將關注點放到識別癌癥上?！搬t生嘗試預測見效的療法時，來自組織切片的大部分信息都沒有被用上。”魏德曼說，“人工智能可以更加高效地分析圖片中不同類型的特點，進而發現隱含模式?！北热?，他們的軟件能識別出患者體內癌細胞與免疫系統細胞“交戰”的細微跡象。在幾種免疫療法新藥中，癌癥是否容易受到某一種的傷害，那些細微跡象提供的證據很是關鍵。

韓國企業Lunit開發出一款人工智能軟件，它能對病理切片進行分析后作出預測。例如，預測哪位患者會在服用名為“檢查點抑制劑”這類相對較新的抗癌藥物后有所好轉，該藥物能阻斷癌細胞對患者免疫細胞的抑制。Lunit聲稱，這款軟件的準確率比起單純利用基因數據進行的檢測要高出50多個百分點。該公司CEO兼醫師徐炳錫說：“這款軟件超越了人類肉眼的能力范圍，可發現人類識別不了卻又具有生物學意義的復雜模式。”

基于人工智能，可解讀X光、核磁共振以及其他圖像數據的系統也在取得類似進展?！耙呀浻兴惴梢韵裼柧氂兴氐姆派渲委熱t師那樣解讀乳腺X光片了，或者像皮膚病學家那樣識別出皮膚癌。”休斯頓安德森癌癥中心的病理學家池永玉說。那些被用來解讀的圖像，最終有可能幫助人工智能系統找到一些蛛絲馬跡，來揭示患者獨有的癌癥軟肋，從而超越單單診斷癌癥這一功能。

韓 國 企 業 Lunit 的 一名科研人員正在將活檢切片放入高分辨率掃描儀中。

| 擊敗癌癥，任重道遠 |

在當前，盡管研究者和臨床醫生可以進入包含了25萬名癌癥患者信息的數據庫，但這還不夠。一名患者基因組內發生的數以千計各不相同的變異，能勾勒出癌癥的發展，并決定哪種療法能見效。每個癌細胞就是一個移動標靶，它不停地生成新的變異，以幫助它避開免疫細胞和強效抗癌藥的攻擊。在能夠識別一種獨特模式之前，人工智能軟件需要讀取該模式的數千樣本，而在數千名患者中，或許總共才發生一種模式獨特的變異。如此，若想取得更快的進展，人工智能軟件需要訪問數百萬患者的數據。在加州大學洛杉磯分校的瓊森綜合癌癥中心主持癌癥數據科學工作的醫師保羅·鮑特羅斯說：“如今我們能夠預測腫瘤將如何發展，以及哪種療法會見效，不過就目前來說，有相當一部分預測是錯誤的?！?/p>

許多此方面的合作機構在研究中心和醫院當中涌現，諸如國際癌癥基因組聯盟、腫瘤研究信息交換網絡以及規范基因組聯盟等。它們共享患者數據，這些數據能夠幫助研究者最終取得所需的關鍵信息。“我們需要達到這樣一種程度，那就是所有這些各不相同的數據網絡被連成一個網中網。”希望之城國家醫療中心的卡利久里說，臨床醫師也需要擁有訪問這些數據的權利，以便發現怎樣治療他們正在救治的患者。“在計算機上輸入一名患者的癌癥信息，就能查看全球范圍內與其情況相似的病例。我們應該擁有這樣的權利?！彼f。

在抗癌藥物開發領域的新藥測試階段，招募受試患者是最耽誤時間的。研究者不僅需要一組嘗試新藥的志愿者，還需要另外一個接受常規治療的“控制組”，以作對比。即便一種精準新藥被看好，也要進行數年的臨床試驗，以證明其對特定群體的病人確實有效。

《深度學習》算法從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機能。

為了加快進程，研究者也在利用人工智能。憑借強大的統計數據和電腦模型，他們完全無需招募控制組，而是將此前研究產生的數據進行糅合，以預測一個真實的控制組服藥后會怎樣?！皬奶摂M控制組得到的結論，與你從實際招募的控制組病人身上得到的一樣可靠。”開發此類統計軟件的某公司總裁格倫·德·弗里斯說道。

對于希望用精準療法降服那些最致命、最兇險癌癥的臨床醫師和研究者來說，上述還不足以消除阻礙試驗提速的瓶頸。舉例來說，在所有主要癌癥當中，膠質母細胞瘤這種最具侵襲性的腦癌，患者確診后的中位生存期最短：15個月。其病情發展之迅速，以至于讓研究者幾乎沒有時間來檢驗藥物是否有效。

針對這種情況，美國菲尼克斯市巴羅神經學研究所新近創立的艾維腦瘤中心，為其腦癌患者開發出了“加速試驗法”。首先將一劑量試驗用精準藥物分配給一名剛確診的患者，這些藥物的劑量很小，不會對患者造成傷害，卻足以對腫瘤產生作用。手術后，醫生檢測腫瘤，看藥物是否起效。如果起效，就給患者加大劑量;如果無效，就要及時進行另外的療程，用該中心主任納德·薩納伊的話說就是，“找到見效的藥物，速度是關鍵”。這種個性化療法，已經在一位患惡性腦膜瘤（腦癌的一種）的病人身上收到了效果。

所有這些方法加在一起，可能就讓我們距離用精準醫療降服大多數癌癥的日子又近了一步。

[譯自美國《新聞周刊》]

編輯：要媛