烏司他丁對重度燒傷患者SIRS發生率和氧化應激因子水平的影響

陳思思 鄒同榮 吳琛 岑瑛 王冰玲 林虹麗

[摘要]目的：研究烏司他丁對重度燒傷患者全身炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）發生率和氧化應激因子水平的影響。方法：選取筆者醫院2016年4月-2018年7月收治的重度燒傷患者82例，根據治療方法不同分為兩組。對照組給予清洗、補液、抗感染、抗休克及加強營養支持等基本治療，觀察組在對照組基礎上給予烏司他丁治療。分析兩組患者治療后的SIRS發生率及丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、脂質過氧化物（Lipid peroxide，LPO）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）表達水平。結果：觀察組患者住院時間為（16.98±4.27）d短于對照組的（23.25±5.11）d，差異具有統計學意義（t=6.029，P=0.000）。兩組治療前MDA、LPO、MPO、IL-2、IL-10水平比較，差異不具有統計學意義（P>0.05）。觀察組治療3d、5d、7d后MDA、LPO、MPO水平低于對照組，IL-2、IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組入院3d、7d時SIRS發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：烏司他丁應用于重度燒傷患者可調節IL-2、IL-10的表達水平，抑制氧化應激反應，減少SIRS發生率，縮短住院時間，加速患者康復。

[關鍵詞]燒傷;重度;烏司他丁;氧化應激;全身炎癥反應綜合征;白細胞介素-2;脂質過氧化物

[中圖分類號]R622 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）01-0131-03

Effect of Ulinastatin on the Incidence of SIRS and the Level of Oxidative Stress Factors in Patients with Severe Burn

CHEN Si-si1，ZOU Tong-rong1，WU Chen1，CEN Ying2，WANG Bing-ling1，LIN Hong-li1

（1.Department of Plastic and Burn Surgery，Yibin First People's Hospital，Yibin 644000，Sichuan，China;2.Department of Burn and Plastic Surgery，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610000，Sichuan，China）

Abstract： Objective ?To study the effect of ulinastatin on the incidence of systemic inflammatory response syndrome （SIRS） and oxidative stress factors in patients with severe burn. Methods ?82 patients with severe burn were selected from April 2016 to July 2018， and two groups were divided into two groups according to the treatment method. The control group was given the basic treatment of cleaning， fluid infusion， anti-infection， anti-shock and strengthening of nutritional support. The observation group was treated by Ulinastatin on the basis of the control group. The incidence of SIRS and the expression of malonaldehyde （MDA）， lipid peroxide （LPO）， myeloperoxidase （MPO）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-10 （IL-10） in the two groups were analyzed. Results ?The hospital stay time in the observation group was （16.98±4.27）d shorter than that in the control group（23.25±5.11）d， the difference was statistically significant（t=6.029，P=0.000）. There was no significant difference in MDA， LPO， MPO， IL-2 and IL-10 levels between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of MDA， LPO and MPO in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of IL-2 and IL-10 were higher than those in the control group（P<0.05）. The incidence of SIRS in the observation group was lower than that in the control group on the 3rd and 7th day after admission（P<0.05）. Conclusion ?Ulinastatin can regulate the expression of IL-2 and IL-10， inhibit oxidative stress， reduce the incidence of SIRS， shorten the length of stay and accelerate the recovery of patients with severe burn.

Key words： burn; severe; ulinastatin; oxidative stress; systemic inflammatory response syndrome（SIRS）; interleukin-2（IL-2）; lipid peroxide（LPO）

燒傷即熱力導致的組織損傷，以皮膚、黏膜組織損傷為主，嚴重者也可能伴皮下組織損傷，如肌肉、骨骼、腎臟、內臟等[1]。臨床常根據患者受損皮膚面積將燒傷進行分類，其中成人燒傷面積31%～50%（小兒16%～25%），或Ⅲ度燒傷面積10%～20%（小兒10%以下），或成人燒傷面積不足31%（小兒不足16%）但存在全身癥狀嚴重，休克或復合傷等患者被分類為重度燒傷[2]。既往研究顯示[3]，機體免疫功能障礙是重度燒傷患者死亡的重要原因，而燒傷后機體的過度炎癥反應則是患者免疫功能障礙的重要機制。烏司他丁是廣譜抗炎藥物，可對創傷或感染誘導的過度炎癥反應進行抑制[4]。為分析烏司他丁對重度燒傷患者氧化應激因子、全身炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）發生率的影響，本文選取筆者醫院收治的82例重度燒傷患者病例資料進行了如下探討。

1 ?資料和方法

1.1 一般資料：選取筆者醫院2016年4月-2018年7月收治的重度燒傷患者82例，根據治療方法不同分為兩組。對照組41例，男23例，女18例;年齡22～65歲，平均（41.88±11.05）歲;燒傷總面積（48.55±10.87）%;Ⅲ度燒傷面積（17.22±3.29）%;燒傷原因：火焰燒傷29例，沸水燙傷12例。觀察組41例，男20例，女21例;年齡22～65歲，平均（42.02±11.01）歲;燒傷總面積（48.62±10.95）%;Ⅲ度燒傷面積（17.34±3.33）%;燒傷原因：火焰燒傷25例，沸水燙傷16例。兩組重度燒傷患者一般資料比較，差異不具有統計學意義（P>0.05）

納入標準：①符合中華醫學會燒傷外科分會制定相關診斷標準;②總燒傷面積30%～49%，Ⅲ度燒傷面積10%～19%;③燒傷后8h內入院;④年齡20～65歲。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎等臟器器質性病變者;②伴有燒傷化學物質中毒者;③合并嚴重內分泌疾病、造血系統疾病者;④合并惡性腫瘤、精神疾病者;⑤妊娠期、哺乳期女性。

1.2 方法：對照組給予清洗、補液、抗感染、抗休克、植皮及加強營養支持等基本治療。觀察組在對照組基礎上給予烏司他丁治療，患者入院第1天開始給予靜脈滴注8×105U烏司他?。◤V東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字：H19990133），2次/d，持續2周。

1.3 檢測指標：記錄患者住院時間、入院3d、7d時全身炎癥反應綜合征（SIRS）發生情況。同時抽取兩組患者治療前后靜脈血各5ml，選用廣州吉迪儀器有限公司提供的JIDI-17R微量高速冷凍離心機進行4 500r/min，10cm半徑離心15min，取上清選用硫代巴比妥酸比色法檢測兩組患者丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、脂質過氧化物（lipid peroxide，LPO）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）表達水平，試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司提供;同時選用ELISA法檢測患者白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）表達水平，試劑盒由上海撫生實業有限公司提供，操作參照相應的說明書。

1.4 統計學分析：數據采用SPSS 19.0軟件處理，MDA、LPO、MPO表達水平等計量資料采用（x?±s）描述，采用獨立樣本t檢驗，SIRS發生情況采用χ2檢驗。P<0.05則差異具有統計學意義。

2 ?結果

2.1兩組住院時間比較：觀察組患者住院時間為（16.98±4.27）d短于對照組的（23.25±5.11）d，差異具有統計學意義（t=6.029，P=0.000）。

2.2 兩組患者MDA、LPO、MPO水平比較：治療前兩組MDA、LPO、MPO水平組間比較差異不具有統計學意義（P>0.05）;觀察組治療3d、5d、7d后MDA、LPO、MPO水平均低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者IL-2、IL-10水平比較：治療前兩組IL-2、IL-10水平組間比較差異不具有統計學意義（P>0.05）。觀察組治療3d、5d、7d后IL-2、IL-10水平高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者SIRS發生情況比較：觀察組入院3d、7d時SIRS發生率為48.78%和53.66%，對照組為70.73%和78.05%，組間比較差異具有統計學意義（P<0.05）。

3 ?討論

重度燒傷患者存在的過度炎癥反應與患者機體應激性炎癥因子過量釋放有關，并因此形成炎癥級聯放大效應，持續存在的過度炎癥反應將導致患者出現免疫功能障礙及血管內皮損傷等癥狀，并可能引發膿毒癥、多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS），最終導致患者死亡[5-6]。因此，降低患者炎癥反應水平，是重度燒傷治療的重要內容[7]。烏司他丁是蛋白水解酶抑制劑的一種，具有細胞膜維穩效應，同時還可有效抑制促炎因子、炎性因子以及自由基的合成[8]。烏司他丁還具有一定免疫調節效用，同時還可保護患者肺功能，因而被廣泛用于燒傷、外科手術、中毒以及呼吸系統疾病的治療工作中[9]。

MDA是脂質氧化終端產物之一，具有加劇細胞膜損傷，誘導細胞死亡[10]。LPO是細胞膜中的不飽和脂肪酸經過氧自由基作用后生成的一種物質，其表達水平與細胞膜氧化損傷程度密切相關[11]。MPO也被成為過氧化物酶，主要表達于中性粒細胞、單核細胞內，是中性粒細胞功能及活化與否的檢測標志物。MPO可通過作用過氧化氫、氯離子而生成次氯酸鹽，并形成具有氧化功能的自由基[12]。MPO介導的催化反應生成的氧化劑過度將導致局部氧化/抗氧化失衡，并形成氧化應激以及組織氧化損傷。本組研究中，觀察組治療3d、5d、7d后MDA、LPO、MPO水平低于對照組，表明烏司他丁可有效緩解重度燒傷患者氧化應激狀態，降低患者氧化損傷。有研究通過動物實驗發現[4]，烏司他丁作用腦缺血再灌注模型小鼠后，小鼠Nrf2/ARE信號通路被顯著抑制，而核轉錄因子NF-E2相關因子（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）是核轉錄因子家族的重要成員，是細胞抗氧化能力的重要參與因子，Nrf2可與抗氧化反應原件（Antioxidant response element，ARE）相關作用并誘導多種抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶表達，最終生成抗氧化效應，但本組研究未證實這一結論，這有待我們進一步的研究。

IL-2屬于人體免疫系統內的一種類細胞生長因子，具有增強白血球活性，促進Th0、CTL表達能力[13]。IL-2還是機體反應、造血功能以及腫瘤監視的重要介質。IL-10是多功能細胞因子之一，具有促細胞生長、分化，參與炎癥、免疫反應等功能[14]。IL-10是感染、造血以及器官移植等病理生理變化的重要參與因子。本組研究中，觀察組治療3d、5d、7d后IL-2、IL-10水平高于對照組，表明烏司他丁干預后患者免疫功能顯著改善，造血及抗感染能力提升。本研究還發現，觀察組患者住院時間（16.98±4.27）d短于對照組，表明烏司他丁可有效加速重度燒傷患者恢復速度。

本研究通過分組實驗發現，烏司他丁可調節重度燒傷患者IL-2、IL-10的表達水平，抑制氧化應激反應，加速患者康復，降低SIRS發生率。但本組研究納入樣本較少，且取樣的地域較狹窄，研究還存在一定不足。此外，有研究表明，烏司他丁在燒傷患者中的治療療效具有劑量相關性，但本組研究尚未證實這一結論，這有待于進一步研究。

[參考文獻]

[1]雄婉玲，高桂云.自體水皰微粒皮移植對重度燒傷患者的療效及對愈合和增生情況的影響[J].中國美容醫學，2018，27（11）：114-117.

[2]中華醫學會燒傷外科學分會.負壓封閉引流技術在燒傷外科應用的全國專家共識（2017版）[J].中華燒傷雜志，2017，33（3）：129-135.

[3]Ma L，Chu W，Chai J，et al.ER stress and subsequent activated calpain play a pivotal role in skeletal muscle wasting after severe burn injury[J].PLoS One，2017，12（10）：e0186128.

[4]陶廣華，張隨隨，朱玲鈺，等.烏司他丁的藥理作用機制及臨床應用進展[J].中國藥房，2017，28（35）：5020-5023.

[5]Bai C，Li T，Sun Q，et al.Protective effect of baicalin against severe burn induced remote acute lung injury in rats[J].Mol Med Rep，2018，17（2）：2689-2694.

[6]Tagami T，Matsui H，Moroe Y，et al.Antithrombin use and 28-day in-hospital mortality among severe-burn patients： an observational nationwide study[J].Ann Intensive Care，2017，7（1）：18.

[7]Thefenne L，Brier GD，Leclerc T，et al.Two new risk factors for heterotopic ossification development after severe burns[J].PLoS One，2017，12（8）：e0182303.

[8]王琳，劉子蘭.烏司他丁聯合生長抑素治療急性胰腺炎的療效分析[J].實用臨床醫藥雜志，2017，21（17）：204.

[9]張利鵬，趙焱，劉國娟，等.烏司他丁通過抑制ERK信號通路減輕大鼠膿毒癥性肺損傷[J].臨床和實驗醫學雜志，2017，16（1）：8-11.

[10]朱鐵梁，楊波，郭一沙，等.黃連素對高脂血癥大鼠降血脂及抗氧化作用[J].中國應用生理學雜志，2017，33（4）：369-372.

[11]賈本盼，袁曉金，范智義，等.面包皮中水溶性晚期糖基化終產物對人腎小管上皮細胞的氧化損傷[J].食品科學，2018，39（1）：136-141.

[12]肖茜，崔婷婷，高天文，等.銀杏葉提取物EGb761對氧化應激下白癜風黑素細胞抗氧化作用的影響[J].中國麻風皮膚病雜志，2017，33（7）：407-409.

[13]馮登超，高東東，鄔天剛.燒傷病人血液炎性細胞因子水平變化的研究[J].中國實驗診斷學，2017，21（2）：269-272.

[14]劉徹.烏司他丁對嚴重燒傷患者肝腎功能和血清IL-6、IL-8以及IL-10水平的影響[J].中華保健醫學雜志，2017，19（2）：142-144.

[收稿日期]2019-04-22

本文引用格式：陳思思，鄒同榮，吳琛，等.烏司他丁對重度燒傷患者SIRS發生率和氧化應激因子水平的影響[J].中國美容醫學，2020，29（1）：131-134.