淋巴血管侵犯對根治性膀胱切除術病人預后影響

周忠涵　官豐菊　夏瑞琴　任禹霏　孫立江　張桂銘

[摘要]目的探討淋巴血管侵犯（LVI）對行根治性膀胱切除術（RC）的非轉移性膀胱癌病人預后的影響。

方法回顧性分析79例行RC的非轉移性膀胱癌病人的臨床病理資料，分析LVI與各臨床病理因素的關系，應用Kaplan-Meier法和多因素Cox等比例風險模型分析LVI對總生存期（OS）的影響。

結果79例病人中位隨訪時間56.9個月，LVI陽性19例（24%）。23例病人死亡，包括10例LVI陽性病人及13例LVI陰性病人。LVI與年齡、性別、體質量指數、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、組織學分級、ECOG評分、是否合并原位癌、T分期無關（P>0.05）。LVI陽性病人的OS低于LV陰性病人（χ2=8.805，P<0.05）。多因素分析顯示，年齡、T分期、LVI是影響OS的獨立危險因素（HR=0.349～11.901，P<0.05）。

結論LVI是影響行RC的非轉移性膀胱癌病人OS的獨立危險因素。

[關鍵詞]膀胱腫瘤;膀胱切除術;淋巴血管侵犯;預后

[中圖分類號]R737.14

[文獻標志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0022-04

膀胱癌是世界第九大常見惡性腫瘤，每年新發病例為33萬以上，死亡3萬例以上，其中大約30%為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）[1-2]。對于非轉移性MIBC及高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），根治性膀胱切除術（RC）加盆腔淋巴結清掃術是其首選的治療方案[3-4]。淋巴血管侵犯（LVI）指經蘇木精-伊紅（HE）染色在血管腔或者淋巴管腔內發現腫瘤細胞，在多種腫瘤的手術標本中LVI可廣泛存在，提示預后不良[5-9]。LVI在多種腫瘤，如子宮內膜癌、乳癌、腎癌、前列腺癌中的預后價值已被證實，但LVI對膀胱癌病人預后的影響仍存在爭議[10-14]。本研究回顧性分析2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非轉移性膀胱癌病人的臨床病理資料，探討LVI對膀胱癌預后的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非轉移性膀胱癌病人為研究對象。納入標準：①行RC且有詳細的病理報告;②術后病理診斷為膀胱尿路上皮癌。排除標準：①術前影像學或者術后病理檢查證實已發生淋巴結轉移和（或）遠處轉移的病人;②合并其他腫瘤的病人。

1.2研究方法

LVI定義為HE染色發現血管腔或者淋巴管腔內出現腫瘤細胞，所有病理標本均由兩位病理醫師獨立評估，如存在爭議由第3位資深專家協助評估。膀胱癌組織學分級采用世界衛生組織2016年膀胱尿路上皮癌惡性程度分級標準，膀胱癌腫瘤分期采用國際抗癌聯盟2009年TNM分期標準。對所有病人出院后采用電話隨訪或者門診隨訪的方式進行定期隨訪，隨訪截止日期為2016年12月。

1.3統計學方法

采用STATA12.0統計軟件進行數據處理，計數資料比較采用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法評估病人的總生存期（OS）并繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較兩組OS的差異。采用基于偏最大似然估計的前進法（ForwardLR法）篩選自變量，用Cox比例風險回歸模型評估相關危險因素并估計相對風險比（HR）。以P<0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1LVI與臨床病理特征的關系

本組共納入79例病人，其中男66例，女13例;年齡為35～86歲，中位年齡為66歲。病理分期T1期為39例（49%），T2期24例（30%），T3期10例（13%），T4期6例（8%）。其中合并原位癌（TIS）者2例（3%）。組織學分級低級別5例（6%），高級別74例（94%）。LVI陽性19例（24%），LVI陰性60例（76%）。LVI陽性病人和陰性者年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤組織學分級、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、T分期、是否合并TIS等指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2LVI與膀胱癌病人預后的關系

本組79例病人隨訪11.4～63.9個月，中位隨訪時間56.9個月，隨訪率為87.3%。23例病人死亡，包括10例LVI陽性病人及13例LVI陰性病人。LVI陽性病人的平均生存時間為43.2個月，LVI陰性病人的平均生存時間為55.6個月，差異有統計學意義（χ2=8.805，P<0.05）。見圖1。

Cox比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，年齡（HR=1.025，P<0.05）、T分期（HR=0.349～11.901，P<0.05）以及LVI（HR=2.679，P<0.05）是影響OS的獨立危險因素，病人年齡大、T分期高、合并LVI，則病人預后差;而性別、吸煙、組織學分級、ECOG評分、輔助放化療等不是影響OS的獨立危險因素（P>0.05）。見表2。

3討論

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤。盡管近年來膀胱癌的診斷和治療取得了顯著進展，但目前膀胱癌病人的預后仍不盡人意。研究表明，與膀胱癌RC術后病人預后相關的因素主要包括腫瘤分期、分級及淋巴結狀態[15-17]。但RC術后病人LVI對預后的意義仍有爭議。多項研究表明，MIBC病人RC標本中存在LVI可作為獨立的危險因素，與疾病的復發、進展以及OS、RFS密切相關。一項前瞻性研究結果顯示，LVI陽性增加了淋巴結陰性膀胱癌病人復發和死亡的風險[18]。BERMAN等[19]研究結果顯示，LVI是膀胱癌病人OS和CSS的獨立預測因素。一些研究提出了相反的觀點，喻希等[14]研究認為LVI不是膀胱癌復發的獨立預測因子[14]。一項納入了21項研究的Meta分析結果顯示，LVI與不良生存結果顯著相關，但在亞洲人群中LVI和無復發生存期無關[20]。這些相反的結果可能是由不同研究組間的遺傳及環境的差異引起，LVI的預后價值與地域及人種密切相關，需要更多同質的研究來證實。

本文回顧性分析了我院79例行RC的非轉移性膀胱癌病人的臨床資料，結果顯示，LVI陽性率為24.1%。而不同研究LVI陽性率不同，為15.8%～84.5%[20]。這些研究結果的差異可能是由納入的人群差異造成的。此外，LVI的確診需要病理學專家足夠的經驗和技術。周圍組織的回縮偽影增加了診斷的困難，有專家建議僅報告明確的LVI存在，必要時使用免疫組化的方法協助診斷[21]。但有一些專家認為免疫組化在LVI的診斷中價值仍存在爭議，不建議常規使用[22-24]。建立嚴格的組織病理學標準，使得LVI的診斷具有可重復性是非常重要的[13.25-26]。本研究將LVI定義為HE染色發現血管腔或者淋巴管腔內出現腫瘤細胞，所有病理標本均由兩位病理醫師獨立評估，如存在爭議由第3位資深專家協助評估隨訪，從而保證了診斷的準確性。

本研究結果顯示，LVI陽性病人和LVI陰性病人年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤組織學分級、ECOG評分、T分期、是否合并TIS等差異無統計學意義。以往研究結果表明，LVI與病理學T分期、腫瘤分級等不良病理參數有相關性[20，27-29]。本文結果與其他研究結果不同可能是由于樣本量小導致。本研究結果表明，LVI陽性病人的中位生存時間明顯低于LVI陰性病人;多因素分析結果顯示，年齡、T分期、LVI是影響OS的獨立危險因素，表明在亞洲人群中LVI仍然具有評估預后的價值。

本文存在一定的局限性：①本研究為單中心回顧性研究，存在一定的偏倚，難以證實因果關系;②本研究LVI的判斷基于HE染色，存在一定的假陽性及假陰性[19，25-27];③樣本量較少，對部分病人隨訪時間較短。因此，需要大規模、多中心、前瞻性的高質量研究，對LVI的預后價值進行進一步評價。

綜上所述，LVI陽性病人的中位生存時間顯著低于LV陰性者，LVI是影響行RC的非轉移性膀胱癌病人術后OS的獨立危險因素。對于該類病人應密切隨訪，盡早實施必要的輔助治療方案，延長病人的生存期。

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（本文編輯 黃建鄉）