藥物預防關節置換術后靜脈血栓栓塞網狀Meta分析

張寒　丁昌榮　呂成昱　方源　張永濤　王英振

[摘要]目的應用網狀Meta分析方法比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種藥物預防靜脈血栓栓塞（VTE）的臨床療效，以期為臨床選擇膝關節或髖關節置換術后最佳的VTE預防藥物提供指導。

方法以“髖關節置換”、“膝關節置換”、“靜脈血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“達比加群酯”為關鍵詞，從萬方、維普、知網、PubMed、CochraneLibrary和Embase等中英文數據庫中檢索相關研究性論文，檢索時間設定為從數據庫建庫到2019年5月。提取數據進行網狀Meta分析，比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種藥物預防VTE的臨床療效。

結果共檢索到6834篇文獻，經過篩選收錄了25項研究，包含40438例病人。網狀Meta分析顯示，利伐沙班預防膝關節或髖關節置換術后VTE的效果優于肝素和達比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效差異無統計學意義（P>0.05），阿哌沙班和達比加群酯預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效差異也無統計學意義（P>0.05）。由SUCRA曲線預測的藥效排序為：利伐沙班>阿哌沙班>達比加群酯>肝素。

結論預防膝關節或髖關節置換術后VTE的推薦藥物為利伐沙班和阿哌沙班，其次是達比加群酯和肝素。

[關鍵詞]關節成形術，置換，膝;關節成形術，置換，髖;靜脈血栓形成;Meta分析

[中圖分類號]R687.42

[文獻標志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0050-06

膝關節或者髖關節置換術后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的預防一直是臨床的一大難題。VTE主要包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），給病人帶來極大的痛苦甚至會危及生命[1]。目前，臨床上應用較多的VET預防藥物主要有利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯等。主要用藥途徑有皮下注射和口服。但這些藥物療效的優劣在臨床上尚沒有定論。為幫助醫務人員更好地選擇預防膝關節或髖關節置換術后VTE的藥物，本文檢索了從數據庫建庫到2019年5月發表的相關臨床對照研究的論文進行網狀Meta分析，比較利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種臨床常用的預防VTE藥物的療效，以期為臨床選擇膝關節或髖關節置換術后VTE預防藥物提供循證醫學證據。

1資料和方法

1.1檢索策略

本次網狀Meta分析遵循系統綜述與薈萃分析優先報告的條目（PRISMA）擴展聲明而進行[2]。檢索數據庫包括萬方、維普、中國知網、PubMed、CochraneLibrary、Embase等，時間設定為從建庫到2019年5月。檢索使用的中文關鍵詞為“髖關節置換”、“膝關節置換”、“靜脈血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“達比加群酯”，英文關鍵詞為“hipreplacement”、“kneereplacement”、“venousthromboembolism”、“VTE”、“rivaroxaban”、“heparin”、“apixaban”、“dabigatran”。

1.2文獻納入標準和排除標準

1.2.1納入標準①研究設計是關于利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種藥物中任意2種或3種預防VTE的臨床對照試驗。②研究對象為接受膝關節或髖關節置換手術的病人，同一研究中不同治療措施組病人年齡、性別、病程以及病情嚴重程度差異無統計學意義。③研究的評價指標包括術后VTE的發生率。

1.2.2文獻排除標準①文章重復發表。②研究采用除利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯以外的藥物預防VTE。③研究類型非臨床對照試驗。④研究的評價標準不包含VTE的發生率。⑤病人未接受膝關節或髖關節置換手術。

1.3數據提取和文獻質量評估

首先由2名研究者獨立地閱讀文獻摘要，根據納入、排除標準篩選文獻，對篩選后的文獻再通過全文閱讀進行二次篩選。對取舍意見不統一的文獻，由第3位研究者決定。本次Meta分析設計了專用的數據提取表，主要提取文獻的作者姓名、發表時間、研究地區、干預措施、樣本量、事件發生數、評價指標、隨訪時間等。納入文獻質量的評估使用改良Jadad量表來完成，從隨機序列產生、分配隱藏、盲法、退出或失訪等4個方面評價，滿分7分，<4分為低質量文獻，≥4分為高質量文獻。

1.4數據統計分析方法

應用Stata14.0軟件進行Meta分析。將提取數據輸入軟件，繪制利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯這4種藥物術后VTE的發生率對比的證據網絡圖及各項直接比較與間接比較的貢獻圖。使用軟件計算各治療措施術后病人VTE發生率比較的RR值及95%CI，根據網狀Meta分析森林圖判斷4種藥物預防術后VTE的效果。繪制SUCRA曲線圖，根據曲線下面積預測各治療措施的療效并將療效進行排序，SUCRA曲線圖曲線下面積越大，表明治療效果越好。然后使用漏斗圖及Begg檢驗評價納入文獻的發表偏倚，若漏斗圖對稱則納入文獻不存在發表偏倚，反之則存在發表偏倚;Begg檢驗P<0.05為存在發表偏倚，反之則不存在發表偏倚。

2結果

2.1納入文獻

總計檢索到6834篇文獻，經過篩選，最終本次Meta分析共納入了25篇文獻[3-27]。文獻納入流程見圖1。

2.2納入文獻的特征

本次納入的25項研究共包含40438例病人，病人的年齡、性別、病情輕重等差異均無統計學意義（P>0.05）。25項研究均為隨機對照試驗，使用預防VTE的藥物為利伐沙班、肝素、阿哌沙班和達比加群酯，選取的評價標準為膝關節或髖關節置換術后VTE的發生率。各研究隨訪時間最短21d，最長為3個月。納入文獻基本特征見表1。

2.3網狀Meta分析

2.3.1證據網絡圖4種治療藥物形成了3個之間比較。點與點間有連線，表明兩干預藥物有直接比較證據，而且節點越大，表明其樣本量越大，兩點間連線越粗表明相關研究文獻越多。無連線表明無直接比較證據。見圖2。

2.3.2貢獻圖本次網狀Meta分析中4種藥物的療效直接對比有3組，通過這3組直接對比形成了3組間接對比。3組間接對比的數據來源比重較為一致。見圖3。

2.3.4網狀Meta分析4種預防VTE的藥物形成的6項對比中，利伐沙班的療效優于肝素和達比加群酯，利伐沙班與阿哌沙班的療效對比差異無統計學意義，肝素和達比加群酯的療效對比差異無統計學意義，阿哌沙班和達比加群酯的療效對比差異無統計學意義，阿哌沙班的療效優于肝素。見圖6。

2.3.5SUCRA療效排序圖利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種藥物預防術后VTE療效的排序為：利伐沙班>阿哌沙班>達比加群酯>肝素。見圖7。

3討論

據統計，人工膝關節置換術后病人不使用預防藥物，VTE的發生率為40%～80%;而人工髖關節置換術后不使用預防藥物，VTE的發生率為45%～57%[28]。VTE發生的主要原因為：關節置換術后人體處于高凝狀態，凝血機制啟動，血栓素、纖維蛋白原等促凝物質增多，再加上手術部位組織炎癥水腫壓迫血管造成局部血流變慢[29]。因此，預防膝關節或髖關節置換術后VTE的發生僅依靠臥床休息、抬高患肢、穿彈力襪等一般治療措施是不夠的，必須給予系統的抗凝治療[30-32]。目前，臨床上較為常用的抗凝措施是給予肝素皮下注射或口服利伐沙班、阿哌沙班和達比加群酯等。

肝素以其生物利用度高、副作用小等優點在臨床抗凝治療中應用較廣。但其給藥方式為皮下注射，給病人造成了額外的傷害。利伐沙班和阿哌沙班是作用于Xa凝血因子的新型口服藥物，通過抑制Xa凝血因子來取得抗凝的效果。但是，利伐沙班因服用劑量不容易計算和控制，因此易造成術后出血。達比加群酯也是一種通過口服途徑給藥的新型抗凝藥物，主要通過特異性阻斷凝血酶（Ⅱa因子）活性以達到抗凝效果。對于這4種藥物在臨床抗凝治療中應用，目前尚沒有統一的指南，4種藥物預防術后VTE的療效也存在爭議。

本文對利伐沙班、肝素、阿哌沙班、達比加群酯4種常用的VTE預防藥物療效進行網狀Meta分析，結果顯示，利伐沙班預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效最佳。因作用機制相同，利伐沙班與阿哌沙班的療效對比差異無統計學意義。本文結果還顯示，達比加群酯的療效與肝素和阿哌沙班比較差異無統計學意義，利伐沙班和阿哌沙班的療效優于肝素。說明沙班類藥物預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效較其他藥物更為顯著。通過閱讀納入文獻，我們發現利伐沙班臨床相關出血風險要高于肝素，而達比加群酯和肝素的臨床相關出血的風險差異無顯著性。

本文貢獻圖表明，網狀Meta分析中形成的3組間接比較的數據來源比重均為50%，較為均衡。漏斗圖及Begg檢驗顯示，納入文獻未發現發表偏倚的存在。兩項檢驗的結果說明本次網狀Meta分析結果是可靠的。

本次網狀Meta分析的優勢是納入了25項研究，包含40438例病人，得到的結論是建立在系統分析及樣本量大的基礎之上的，較為可靠。但本次研究的局限性也很明顯：①在本研究中，因受檢索得到文獻的限制，僅對亞洲、歐洲和北美膝關節或髖關節置換術后病人的VTE發生率進行了綜合分析，因此所得到的結果具有局限性;②納入文獻的質量評價較低，可能會影響到最終結論的可靠性;③盡管通過漏斗圖未發現明顯發表偏倚，但不排除潛在發表偏倚的存在。

綜上所述，本次網狀Meta分析系統客觀地對4種藥物預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效進行了評價，結果顯示利伐沙班和阿哌沙班預防膝關節或髖關節置換術后VTE的療效較好，其次是達比加群酯和肝素。因此，在預防膝關節或髖關節置換術后VTE的治療中，推薦首選藥物為利伐沙班和阿哌沙班，其次是達比加群酯和肝素。但由于本研究存在局限性，結論需要更多高質量的隨機對照試驗進一步證實。

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（本文編輯 黃建鄉）