恩度聯合化療對晚期非小細胞肺癌的臨床效果

趙文文　趙文飛　馮青青　馬曉燕　閆文嫻　魏紅梅

[摘要]目的 探討窗口期化療聯合持續靜脈泵入重組人血管內皮抑制素（恩度）治療驅動基因陰性非小細胞肺癌的臨床效果及安全性。

方法選取ⅢB～Ⅳ期、常見驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌病人36例，予以持續靜脈泵入恩度聯合窗口期化療治療，連續給藥2～12個周期，每完成2個治療周期行療效評價及生活質量、不良反應評估。

結果36例病人均完成至少2周期的化療方案，臨床療效達完全緩解1例，部分緩解14例，穩定12例，進展9例，客觀有效率為41.7%，疾病控制率為75.0%;生活質量明顯改善13例。4例病人治療期間出現恩度相關不良反應，均為1～3級。

結論持續靜脈泵入恩度聯合窗口期化療藥物治療，可有效提高驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌病人臨床受益率，總體安全性良好，毒副反應均能耐受。

[關鍵詞]重組人血管內皮抑制素;癌，非小細胞肺;血管生成抑制劑;抗腫瘤聯合化療方案

[中圖分類號]R730.26

[文獻標志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0084-04

據相關統計，2015年中國肺癌新發病例數占惡性腫瘤的首位，同年肺癌死亡病例占惡性腫瘤死因的21.68%，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的80%～85%[1-3]。常見驅動基因陽性晚期NSCLC靶向治療藥物方面的研究已頗有成效，大部分可顯著提高療效[4]。驅動基因陰性晚期NSCLC目前最佳治療方案為抗血管生成藥物聯合含鉑雙藥化療。恩度為我國自主研發的泛靶點抗血管生成藥物，已廣泛應用于晚期NSCLC病人[5-6]。傳統恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續輸注14d。恩度半衰期較短，該方法用藥病人血藥濃度波動較大，可能影響療效[7]。如何更優化地使用恩度以達到最佳療效仍在探索中。本文回顧性分析我院應用恩度靜脈持續泵注聯合化療治療驅動基因陰性晚期NSCLC病人36例的效果，探討恩度更優化的用藥方式及其對臨床療效的影響，為臨床治療NSCLC病人提供依據。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

NSCLC病人36例，為我院2014年1月—2018年12月收治、經病理確診、ⅢB～Ⅳ期、組織學或血液學標本檢測顯示肺癌常見驅動基因陰性的病人。常見驅動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因、C-Ros癌基因1（ROS1）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）基因等。其中鱗癌5例，腺癌31例。所有病人重要器官無功能障礙，預計生存期為3個月以上;均完成至少2個周期的恩度聯合化療，每2個治療周期完成一次療效評價，直至疾病進展。36例病人中，男24例，女12例;年齡50～80歲，平均（59.51±8.07）歲;24例有吸煙史。體力活動狀態ECOG評分（PS評分）均為0～2分。治療前臨床分期為ⅢB期9例，Ⅳ期27例。初診合并咯血或痰中帶血5例，糖尿病5例，高血壓9例，肝炎2例，冠心病5例，腫瘤家族史11例，胸腔積液4例。恩度聯合化療一線藥物治療20例，二線11例，三線5例。化療方案：多西他賽聯合卡鉑（TP方案）10例（27%），培美曲塞聯合卡鉑（PP方案）19例（56%），培美曲塞單藥7例（17%）。

1.2治療方法

恩度靜脈持續泵注采用便攜式輸液泵（美國BD公司），持續48h靜脈泵入恩度15mg/m2，窗口期（第3天）化療，化療結束后第2天繼續持續120h靜脈泵入恩度。在化療期間密切觀察病人的病情，預防性使用止吐藥物，對Ⅲ～Ⅳ度白細胞、粒細胞減少的病人給予集落刺激因子治療。連續用藥2～12個周期。

1.3臨床療效評價方法

病人治療前完善血常規、生化指標、凝血指標、腫瘤標志物等常規檢查，每周對病人進行血常規、生化指標檢查，監測治療過程，并對病人定期隨訪。每2個治療周期對病人進行全身淺表淋巴結彩超、胸部CT、腹部CT、盆腔CT、顱腦磁共振、全身骨顯像等影像學評估，直至出現疾病進展。臨床療效評估：根據RECIST1.1標準[8]將治療結果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。生活質量（QOL）的評估參考Karnofsky評分（KPS）變化，以治療后KPS增加≥10分為QOL改善，KPS增加或減少<10分為QOL穩定，KPS減少≥10分為QOL降低。

1.4不良反應評價

不良反應根據美國癌癥研究通用不良事件標準（NCICTCAE5.0版）進行評估。

2結果

2.1臨床療效

入組病人中16例完成<4周期、20例完成≥4周期治療。其中，CR者1例，PR者14例，SD者12例，PD者9例，ORR為41.7%，DCR為75.0%。疾病進展時間（TTP）為6.6個月，總生存期（OS）為17.1個月。

2.2QOL評估

治療2周期后，13例病人（36.1%）QOL得到改善，13例病人（36.1%）QOL穩定，僅有10例病人（27.8%）QOL降低，QOL改善穩定率達到72.2%。

2.3不良反應

治療過程中，病人無治療相關死亡。恩度相關性不良反應包括：心電圖T波改變2例，神經毒性1例，2級高血壓1例，無病人出血。化療不良反應：Ⅰ度胃腸道反應3例，Ⅰ/Ⅱ級骨髓抑制3例、Ⅲ級骨髓抑制2例，肝功能損傷2例，脫發2例，皮疹1例，對癥治療后均恢復正常。所有病人治療期間不良反應均為1～3級。

3討論

恩度是我國科學家自主研發并取得良好臨床療效的泛靶點抗血管生成藥物，是一種內源性血管生成抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成。有Ⅲ期臨床試驗報道了在長春瑞濱聯合順鉑方案（NP）化療的基礎上，觀察恩度治療晚期NSCLC病人的療效和安全性，NP聯合恩度治療322例，有效率為35.4%，

DCR為73.3%;NP聯合安慰劑方案治療164例，有效率為19.5%，DCR為64.0%，兩組有效率和DCR比較差異有顯著性;兩組3/4級毒性反應比較差異無顯著性[9]。該研究確立了恩度在晚期NSCLC一線標準治療地位。目前已有多項大型Ⅲ期臨床研究（ECOG4599、BEYOND）結果均證實，抗血管生成藥物聯合含鉑雙藥化療為無驅動基因突變的非鱗癌的NSCLC標準的一線治療方案[10-11]。

恩度抗腫瘤血管生成的機制為：恩度作用于腫瘤新生血管的內皮細胞，抑制內皮細胞增殖和遷移，誘導內皮細胞凋亡，關閉腫瘤異常開關，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而抑制腫瘤的生長和轉移，達到治療目的[12]。多項研究結果均顯示，恩度是一種泛靶點的抗腫瘤血管靶向治療藥物，對腫瘤血管生成的多條信號通路有廣泛的抑制或調節作用[13]。可促使腫瘤血管正常化，改善腫瘤乏氧，增加腫瘤的放化療敏感性[14]。

傳統恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續輸注14d。通常化療當天不停用恩度。但是恩度半衰期較短，只有10h左右，每日短時間輸注而非24h持續泵入會造成體內血藥濃度波動過大，無法維持穩態的濃度，可能無法最大程度發揮藥物療效[15-16]。本研究采用15mg/m2持續靜脈泵入恩度，持續保持體內藥物的有效血藥濃度，避免靜脈滴注恩度間隔引起的血藥濃度波動，最大程度發揮藥物療效。恩度Ⅰ期臨床研究證實，持續泵入7.5～30.0mg/（m2·d）的恩度對人體是安全的，未出現劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量，持續靜脈輸注15mg/m2的恩度，有望大幅度提高治療有效率[17]。FOLKMAN等[18-19]研究亦表明，低劑量持續給予抗血管生成藥物能夠提高抗腫瘤效果。以上研究結果為持續靜脈輸注恩度提供了理論依據。此外，本研究基于腫瘤血管正常化的窗口期應用化療，即持續48h靜脈泵入恩度，第3天單獨應用化療。腫瘤血管通常存在異常畸形，可改變血管滲透壓，影響化療藥物進入腫瘤細胞[20]。血管內皮抑制素可使組織內部雜亂的血管網正常化，達到“血管正常化時間窗”（一般為恩度應用的第3～7天），使化療藥物更容易進入腫瘤組織[21-23]。本研究用藥方法避免了化療藥物滅活血管內皮抑制素的可能性，降低恩度與化療藥物同時應用可能潛在的藥物拮抗反應，探討優化用藥方式。目前臨床上無相關的系統研究結果[24]。

本文研究應用恩度靜脈持續泵注聯合化療治療驅動基因陰性晚期NSCLC病人36例，結果顯示ORR為41.7%，DCR為75.0%，TTP為6.6個月，病人生活質量提高，未出現恩度相關的3/4級毒性反應，有較高的臨床獲益率及良好的耐受性，治療效果略優于既往Ⅲ期臨床試驗結果[9]，考慮可能與本研究采用恩度靜脈泵持續泵入和窗口期化療有關。根據CSCO指南及NCCN指南，PS評分較好而不能手術的ⅢB期和Ⅳ期驅動基因陰性的NSCLC病人可以從化療中獲益。Ⅲ期隨機臨床試驗表明，含鉑的二聯方案治療病人具有相似的客觀緩解率和生存率，含鉑的二聯方案在毒性反應、使用方便性和費用上略有差異，臨床醫生可以根據病人的情況施行個體化治療。因此，本研究中化療方案不同對臨床療效影響較小。

對于無驅動基因突變的晚期NSCLC一線標準治療方案為抗血管生成藥物聯合含鉑雙藥化療，常用的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、恩度。有研究顯示，年齡大于70歲、鱗癌病人應用貝伐珠單抗治療出現高血壓、出血、蛋白尿等副作用風險更高，該療法在老年及鱗癌病人的臨床應用中受限[25-27]。CHEN等[28]研究顯示，恩度聯合吉西他濱單藥一線治療老年晚期NSCLC病人的DCR、ORR均高于單藥對照組，同時安全性良好，說明年齡并不是恩度及化療應用的絕對限制性因素[29-30]。本研究中有8例病人年齡大于70歲，占總人數的22.2%，治療過程中未出現嚴重不良反應，亦提示恩度在臨床應用時可考慮適當放寬年齡。有研究顯示，恩度治療對心臟有一定的毒副作用[31]。本研究病人出現心電圖T波改變2例，2級高血壓1例，經心內科協助處理，病人均能耐受。提示病人在應用恩度前應完善心功能評估，對既往有高血壓、冠心病等基礎疾病病史者，要嚴密監測、注意心臟不良反應的發生。

綜上所述，持續靜脈泵注恩度聯合間插化療治療驅動基因陰性的晚期NSCLC安全、有效。但本研究病例數偏少，需要臨床擴大病人數量，進一步探討如何優化治療方案，為病人帶來更多生存獲益。

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（本文編輯 黃建鄉）