GDM患者血清25-羥維生素D3變化及其與炎癥因子、血脂指標(biāo)的相關(guān)性研究

徐葉芳，武海榮，孫振鳳

(1.中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100012；2.北京市大興區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，北京 102600)

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2018年2～9月期間在中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院產(chǎn)檢并確診為GDM的孕婦178例作為GDM組，同期在本院進(jìn)行產(chǎn)檢且糖耐量檢查正常的孕婦100例作為正常對(duì)照組。收集研究對(duì)象的一般情況，如孕婦的年齡、糖耐量篩查時(shí)孕周、體重指數(shù)(BMI)值、胎次、產(chǎn)次等。本研究獲中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

GDM組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[4]中關(guān)于GDM的定義；(2)首次確診GDM，未經(jīng)針對(duì)性干預(yù)；(3)年齡≤40周歲；(4)本人認(rèn)知功能正常、全程配合檢查，簽署知情同意書。

正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)各項(xiàng)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)；(2)既往無GDM病史；(3)單胎；(4)本人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并妊娠期高血壓疾病、肝內(nèi)膽汁淤積等嚴(yán)重妊娠合并癥；(2)合并全身感染性疾病；(3)合并可引起基礎(chǔ)性脂質(zhì)代謝異常的肝腎疾病；(4)合并嚴(yán)重胃腸功能障礙、導(dǎo)致基礎(chǔ)性維生素D3代謝異常。

二、研究方法

1.血清25-(OH)2-VitD3水平檢測：入組后即刻留取兩組孕婦(GDM組未經(jīng)任何干預(yù))的晨起空腹外周血標(biāo)本，抗凝處理并分離上層血清，采用高效液相色譜串聯(lián)三重四級(jí)桿質(zhì)譜檢測法測定血清中25-(OH)2-VitD3的含量。

圖5中,ΔC=C(t)-C(t-1),ΔT=T(t)-T(t-1),t為當(dāng)前檢測周期,C表示CO2濃度,T表示溫度。當(dāng)t=1時(shí),第1個(gè)檢測周期數(shù)據(jù)不進(jìn)行判斷,直接發(fā)送。令εc=15×10-6和εt=0.5 ℃為航站樓內(nèi)CO2濃度和溫度設(shè)定的參數(shù)變化閥值。

2.炎癥因子及血脂指標(biāo)檢測：留取兩組孕婦的空腹外周血標(biāo)本并分別置于兩個(gè)抗凝無菌EP管中，其中一管分離血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法(酶聯(lián)免疫試劑盒購自北京普贊生物技術(shù)有限公司)。檢測其中炎癥因子白介素(IL)-1β、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平；另一管外周血直接經(jīng)美國貝克曼庫爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀測定總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)和載脂蛋白CⅢ(Apo-CⅢ)的含量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、研究對(duì)象一般情況

本研究共納入研究對(duì)象278例，GDM組178例，正常對(duì)照組100例。兩組之間孕婦年齡、BMI、胎次、產(chǎn)次和糖耐量篩查時(shí)孕周比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組血清中25-(OH)2-VitD3水平比較

GDM組血清中25-(OH)2-VitD3水平為(27.31±3.09)nmol/L，正常對(duì)照組血清中25-(OH)2-VitD3水平為(34.07±4.82)nmol/L。GDM組血清中25-(OH)2-VitD3水平顯著低于正常對(duì)照組(t=14.227，P=0.000)。

三、兩組血清中炎癥因子水平比較

GDM組血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α水平顯著高于正常對(duì)照組(t分別為37.538、22.553、23.522、27.284，P均<0.05)(表2)。

四、兩組外周血中血脂指標(biāo)水平比較

GDM組外周血中血脂指標(biāo)TC、LDL-C、Apo-B、Apo-CⅢ的水平均顯著高于正常對(duì)照組，而HDL-C、Apo-A1的水平均顯著低于正常對(duì)照組(t分別為21.435、15.371、23.279、28.636、7.112、6.287，P均<0.05)(表3)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(±s)

表2 兩組血清中炎癥因子水平比較[pg/ml，(±s)]

注：與正常對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 兩組外周血中脂代謝指標(biāo)水平比較(±s)

注：與正常對(duì)照組比較，*P<0.05

五、相關(guān)性分析

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清中25-(OH)2-VitD水平與炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)；與血脂指標(biāo)中的TC、LDL-C、Apo-B、Apo-CⅢ水平呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、Apo-A1水平呈正相關(guān)(P均<0.05)(表4)。

表4 GDM孕婦血清25-(OH)2-VitD3水平與炎癥因子、血脂指標(biāo)的相關(guān)性

討 論

GDM是增加圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局發(fā)生率的重要妊娠合并癥之一，維生素D是一種類固醇激素，因其具有鈣磷調(diào)節(jié)作用而被臨床熟知。近年來研究發(fā)現(xiàn)其同時(shí)參與胰島素合成分泌及外周作用，故低維生素D狀態(tài)在GDM發(fā)病中的作用受到越來越多的關(guān)注[5-7]。本研究中，GDM孕婦血清中維生素D活性成分25-(OH)2-VitD3的水平為(27.31±3.09)nmol/L，顯著低于同一妊娠階段健康孕婦的25-(OH)2-VitD3水平，說明GDM孕婦存在維生素D嚴(yán)重缺乏的問題，提示維生素D缺乏參與了GDM的發(fā)生。關(guān)于維生素D缺乏與具體GDM病情的內(nèi)在聯(lián)系，下文從炎癥因子、血脂指標(biāo)兩方面進(jìn)一步深入闡述。

最近研究認(rèn)為，GDM是由多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥性疾病，經(jīng)不同途徑參與胰島素抵抗過程并逐步導(dǎo)致孕婦糖代謝異常[8]。炎癥導(dǎo)致GDM發(fā)生的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)炎癥因子通過受體介導(dǎo)并激活C-Jun氨基末端激酶、核因子-κB(NF-κB)激酶，使胰島素受體底物-1絲氨酸磷酸化并抑制其正常信號(hào)通路傳導(dǎo)，加劇胰島素抵抗[9-10]；(2)炎癥因子降低胰島素作用靶組織的敏感性，導(dǎo)致相對(duì)性胰島素分泌不足[11]；(3)炎癥因子刺激糖皮質(zhì)激素、生長激素等分泌，誘發(fā)胰島素抵抗[12-13]。IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α均是最典型的炎癥因子，可刺激單核巨噬細(xì)胞合成分泌更多炎癥介質(zhì)并擴(kuò)大全身炎癥反應(yīng)，李紅艷等[14]、李高振等[15]的研究均證實(shí)GDM孕婦循環(huán)血中存在上述炎癥因子的過表達(dá)。本研究中，GDM患者血清中IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α的水平顯著高于正常對(duì)照孕婦，且GDM患者血清25-(OH)2-VitD3水平與上述炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)，推測25-(OH)2-VitD3缺乏通過擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)而參與GDM的病情進(jìn)展。

正常妊娠孕婦也可存在一定程度的血脂代謝異常，一般從妊娠9周開始外周血中甘油三酯及膽固醇等的含量隨孕周增長而增加，這是一種孕期激素水平改變引起的生理性適應(yīng)性變化。GDM孕婦出現(xiàn)的病理性血脂紊亂，是胰島細(xì)胞受損的結(jié)果之一，又反作用于胰島細(xì)胞，使之損傷加劇，與GDM病情間形成惡性循環(huán)[16-17]。GDM孕婦多表現(xiàn)為TC、LDL-C水平的異常升高以及HDLC-水平的異常下降，同時(shí)載脂蛋白水平也發(fā)生明顯紊亂[18]。Apo-A1、Apo-B、Apo-CⅢ是載脂蛋白的3個(gè)亞型，其中Apo-A1是HDL-C的主要組成部分，參與脂質(zhì)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素，其表達(dá)改變趨勢(shì)與HDL-C一致[19]；Apo-B和Apo-CⅢ是LDL-C的主要組成部分，大量合成可導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)沉積，是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[20]。本研究中，GDM孕婦外周血中TC、LDL-C、Apo-B、Apo-CⅢ的水平較高而HDL-C、Apo-A1水平較低，說明其存在明顯的血脂指標(biāo)紊亂，相關(guān)性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清中25-(OH)2-VitD3水平與TC、LDL-C、Apo-B、Apo-CⅢ水平呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、Apo-A1水平呈正相關(guān)，推測GDM孕婦血清中25-(OH)2-VitD3含量降低可加劇其血脂指標(biāo)異常，并可能由此參與GDM的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，GDM患者血清中25-(OH)2-VitD3水平明顯降低，可導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子、血脂指標(biāo)水平的異常，且可能由此促進(jìn)GDM病情進(jìn)展。對(duì)25-(OH)2-VitD3含量干預(yù)有望成為GDM治療的新方法之一，但其具體可行性及有效性等均有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。