中國人群中血糖波動與2型糖尿病視網膜病變關系的meta分析

路 陽，王瑞英，杜雅楠，張筱涵

(河北醫科大學第二醫院 內分泌科， 河北 石家莊 050000)

近年來，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢，它已經成為了威脅人類健康的第三大慢性疾病。已有數據表明，全球范圍內的糖尿病人口已達4.15億，并將于2040年升高至6.42億[1]。據統計，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)目前影響著全球近1億人口，并逐步成為人們的健康負擔。由1990年至2010年，DR相關的視力障礙和失明分別增加了64%和27%[2]。

血糖波動(GV)即血糖水平在其波峰和低谷之間不斷變化的不穩定狀態, 包括長期血糖波動及短期血糖波動，長期GV是指數月及數周內的血糖波動情況，通常應用長期隨訪的糖化血紅蛋白及空腹或餐后血糖的標準差(SD)及變異系數(coefficient of variation, CV)來衡量，短期GV即數天及日內血糖波動，通常應用動態血糖監測儀(continuous glucose monitoring, CGM)連續監測血糖數日后通過計算相關指標來衡量[3-4]。目前衡量短期GV的指標仍存在爭議，常用的指標包括日內血糖波動指標及日間血糖波動指標兩種。日內血糖波動指標有：平均血糖波動幅度(mean amplitude of dycemic excursion, MAGE)、血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、變異系數(CV)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions, LAGE)；衡量日間血糖波動的指標有：日間血糖平均絕對差(mean of daily differences, MODD)等。但上述指標只涉及GV的幅度，而忽略了它的頻率，Peyser等[5]出，血糖變化百分比(glycemic variability percentage, GVP)能兼顧GV的幅度及頻率，但目前還未得到大規模應用。

目前越來越多的研究表明GV與DR之間存在一定的關聯性。Takao等[6]指出，空腹血糖波動可用于預測DR的發生，并指出空腹血糖波動預測2型糖尿病發生視網膜病變及晚期DR發生的閾值分別為1.4 mmol/L及1.9 mmol/L。Lachin等[7]通過對著名的“糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)”數據進行分析后得出結論，基于每日7點血糖計算的GV與DR的發生沒有關系。但是這些研究數據均依賴于SMBG, 這種方法可能會遺漏測量點之間的血糖波動，不能準確的反應血糖波動情況。對于GV與DR的關系目前尚無定論。因此，本研究對已經公開發表的探討GV與DR相關性的研究進行meta分析。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學數據庫。英文檢索詞為：glucose variability，glycemic variability，glucose fluctuation，glycemic fluctuation，glucose excursion，glycemic excursion，glucose drift，glycemic drift，diabetic complications，diabetic angiopathies，diabetic microangiopathy，diabetic retinopathy。中文檢索詞為：血糖波動、血糖漂移、血糖變異、血糖變化、糖尿病并發癥、糖尿病血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變。檢索時間為2019年3月之前。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究內容為血糖波動與DR的關系。糖尿病的診斷符合1999年世界衛生組織(WHO)的診斷標準；②研究類型為病例對照研究。病例組為經臨床診斷的DR患者，對照組為2型糖尿病不伴視網膜病變(non-diabetic retinopathy, NDR)患者；③病例組和對照組均提供了GV的平均值 及標準差SD。或者通過計算可獲得相關數據的平均值及標準差SD；④文獻的語言為中文或者英文。

1.2.2排除標準 ①綜述、病例報道、會議總結類文獻；②研究對象為動物；③研究結果數據不完整或缺乏相關數據，聯系通訊作者也無法獲取所需數據的文獻；④GV并非應用CGM測量；⑤不同文獻納入人群可能有重疊的，選取樣本量較大的文獻。

1.3資料的提取和質量評價 對符合納入與排除標準的文獻進行資料提取：包括第一作者及發表年份，病例組與對照組的年齡、性別、病程、地區、例數、GV的均數及標準差SD。文獻質量評價采用Newcastle-Ottawa(NOS)量表。

1.4統計學方法 應用RevMan5.3及STATA 12.0軟件進行統計分析。應用I2檢驗來評估異質性，若I2≥50%時，表明各納入研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行meta分析；若I2<50%時，應用固定效應模型。通過繪制Galbraith星狀圖進一步評估各文獻之間的異質性。文獻發表偏倚采用漏斗圖及Egger’s檢驗進行評估。

2 結 果

2.1文獻檢索 本研究共檢索到國內外文獻623篇，經過逐層篩選后，最終納入17篇文獻[8-24]進行meta分析。均為橫斷面研究，其中包括16篇中文文獻及1篇英文文獻。見圖1。

2.2文獻特征 所納入的17篇文獻均測量了平均血糖波動幅度(MAGE)這個指標，故采用MAGE作為評價GV的指標。所納入的17篇研究均為中國國內以住院患者為基礎開展的研究，總共包括4 762個研究對象，其中DR組1 662人，NDR對照組3 100人。其中9篇文獻對DR進行了分組。本次meta分析我們提取DR組及NDR組的數據，見表1。

2.3文獻質量評價 應用AHRQ橫斷面研究評價標準進行質量評價，所有文獻質量評價在5～9分，均為中等質量或高質量文獻，見表2。

2.4DR組與NDR組

2.4.1異質性檢驗納入的17項研究存在較大異質性(I2=93%，P<0.01)，故應采用隨機效應模型對MAGE與DR關系的數據進行合并和分析。通過軟件Review manager 5.3進行統計分析，合并效應量后加權均數差(weighted mean difference, WMD)值為2.12，95%CI為(1.66，2.58)，P<0.05，差異有統計學意義，即DR組的MAGE明顯高于NDR組，見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

第一作者發表年份地區DR組NDR組測量指標視網膜病變診斷手段CGM設備魏立民2010河北3325MBG SDBG MAGE眼底照相聯合眼底熒光造影美敦力戴武2012安徽8058MBG MAGE眼底照相美敦力周秀琴2012山東5735MBG SDBG MAGE未提及未提及余芳2012湖南7333MBG SDBG MAGE LAGE眼底照相聯合眼底熒光造影雷蘭 陳雪輝2013河南7333MBG SDBG MAGE LAGE眼底照相聯合眼底熒光造影雷蘭 馮琨2013黑龍江3230MBG SDBG MAGE LAGE MODD AUC眼底照相聯合眼底熒光造影未提及陳王靈2014湖南3624MBG SDBG MAGE眼底照相聯合眼底熒光造影美敦力郭巍2014遼寧7732MBG SDBG MAGE LAGE眼底熒光造影未提及閆變麗2015安徽4236MBG SDBG MAGE眼底照相聯合眼底熒光造影美敦力解合蘭2015山東4526MBG MAGE眼底照相聯合眼底熒光造影美敦力張新杰2016河北6632MBG MAGE未提及美敦力王程琳2017山西3030MBG MAGE MODD眼底照相聯合眼底熒光造影美敦力許麗娟2018黑龍江3030MAGE MODD眼底照相未提及章容2018安徽60108MBG SDBG MAGE 眼底照相美敦力浦丹鳳2018江蘇8943MBG SDBG MAGE LAGE 眼底熒光造影雷蘭 Jingyi Lu2018上海7802 482MAGE SDBG %CV眼底照相美敦力馬承紅2018廣東5943MBG MAGE 眼底照相未提及

表2 納入文獻的質量評價表(AHRQ橫斷面研究評價標準)

注:1. 是否明確了資料的來源；2. 是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對照)的納入排除標準或參考以往的出版物；3. 是否給出了鑒別患者的時間階段；4. 如果不是人群來源的話，研究對象是否連續；5. 評價者的主觀因素是否未掩蓋研究對象其他方面的情況；6. 描述了任何為保證質量而進行的評估(如對主要結局指標的檢測，再檢測)；7. 解釋了排除分析的任何患者的理由；8. 描述了如何評價和(或)控制混雜因素的措施；9. 如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數據的；10. 總結了患者的應答率及數據收集的完整性；11. 如果有隨訪，查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果。每個條目分別用“是”、“否”及“不清楚”進行評價，如果回答為“是”，該項目得1分，回答為“否”或 “不清楚”，該項目得0分

圖2 平均血糖波動幅度與糖尿病視網膜病變的相關性

通過STATA12.0軟件繪制Galbraith星狀圖提示，各研究之間存在異質性，其中有5個研究落在95%CI之外，且章容等[21]和Lu等[23]的文章偏離中間直線較遠，提示這兩篇文章是異質性的主要來源，見圖3。

2.4.2發表偏倚 應用STATA12.0軟件對本meta分析繪制漏斗圖來評估納入研究的發表偏倚。結果顯示漏斗圖不對稱，代表關于MAGE與DR關系的文獻可能存在發表偏倚，見圖4。

應用STATA 12.0軟件進行Begg’s檢驗，結果P值為0.365(>0.05)，Egger’s檢驗，結果P值為0.204(>0.05)，提示本次meta分析不存在明顯的發表偏倚。

圖3 Galbraith星狀圖

圖4 漏斗圖

2.4.3敏感性分析 對納入的所有文獻通過逐個剔除的方法進行敏感性分析，分析結果表明，Lu等[23]的文章是異質性的主要來源，剔除該文獻后，剩余文獻的異質性明顯降低，由93%降低至51%，但剔除該文獻后，對WMD及95%CI影響較小，由1.12(1.66, 2.58)變為2.17(1.95, 2.39)，且剔除該文獻后的P值仍<0.01，仍支持DR組的MAGE高于NDR組。因此，本次meta分析結果較為穩健，見圖5及表3。

圖5 敏感性分析結果

表3 納入文獻的敏感性分析結果

剔除文獻I2(%)P1值Z值P2值WMD(95%CI)效應模型魏立民94<0.018.67<0.012.13(1.65, 2.61)隨機戴武 93<0.018.6<0.012.05(1.59, 2.52)隨機周秀琴94<0.018.58<0.012.12(1.63, 2.60)隨機余芳 94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機陳雪輝94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機馮琨 94<0.017.98<0.012.15(1.63, 2.68)隨機陳王靈94<0.018.74<0.012.14(1.66, 2.63)隨機郭巍 94<0.018.68<0.012.12(1.64, 2.60)隨機閆變麗94<0.018.76<0.012.15(1.67, 2.64)隨機解合蘭94<0.018.69<0.012.07(1.61, 2.54)隨機張新杰94<0.018.56<0.012.13(1.64, 2.61)隨機王程琳94<0.018.65<0.012.11(1.63, 2.59)隨機許麗娟94<0.018.62<0.012.12(1.64, 2.60)隨機章容 91<0.018.76<0.012.09(1.62, 2.56)隨機浦丹鳳94<0.018.55<0.012.10(1.62, 2.58)隨機Lu 510.00919.3<0.012.17(1.95, 2.39)隨機馬承紅94<0.018.63<0.012.06(1.59, 2.53)隨機

2.5NPDR組與PDR組 在納入的17項研究中，有10項對DR進行了分組，其中Lu等[23]的研究將DR分為輕度非增殖期(mild non-proliferative diabetic retinopathy，mild NPDR)、中度非增殖期(moderate non-proliferative diabetic retinopathy，moderate NPDR)與威脅視力的糖尿病視網膜病變(vision-threatenin diabetic retinopathy，VTDR)。5項研究分為滲出組與增殖組，2項研究分為背景期及增殖期，2項分為非增殖期與增殖期。因此我們排除Lu等[23]的研究，將其余9項研究的DR劃分為非增殖期糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)與增殖期糖尿病視網膜病變(PDR)，對MAGE與DR分期的關系進行進一步分析，其中NPDR組288例，PDR組258例，所納入研究之間無異質性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型，結果提示PDR組的MAGE明顯高于NPDR組(P<0.00001)，合并效應量的WMD及95%CI為-1.09(-1.42，-0.77)。因為此項分析納入研究較少，故不行漏斗圖來評估發表偏倚，見圖6。

圖6 平均血糖波動幅度與糖尿病視網膜病變分期的相關性

2.6NPDP組與NDR組 我們將以上9項研究的NPDR與NDR的數據提取出來，再次對MAGE與DR的關系進行分析，其中NPDR組288例，NDR組293例，所納入研究之間無異質性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應模型，NPDR組的MAGE明顯高于NDR組(P<0.01)，合并效應量的WMD及95%CI為1.52(1.25，1.79)，見圖7。

圖7 平均血糖波動幅度與糖尿病視網膜病變的相關性(NPDR組與NDR組)

以上兩項meta分析的結果提示，從NDR組到NPDR組再到PDR組，MAGE越來越大。

3 討 論

3.1結果討論 我們首次使用meta分析的方法總結了短期GV和DR關系的數據，通過對合并MAGE值以評估GV與DR的關系。通過meta分析，我們發現DR患者較NDR患者的GV增大(如圖2所示)。這與Hirakawa 等[25]的ADVANCE試驗結果一致，他們指出，GV與2型糖尿病大血管疾病(P=0.005)和微血管事件(P<0.01)有關。不同的是，ADVANCE試驗的GV來自于長期隨訪的空腹血糖變化，而本次meta分析的結果來自于對病例組及對照組連續3天的動態血糖監測。考慮到SMBG會忽略血糖的高峰及低谷的局限性，因此實際測得的GV可能偏小。oupal 等[26]于2014年得出的結論也支持這一假設，他們指出，根據CGM計算的GV，糖尿病微血管病變組較無微血管病變組顯著升高，MAGE(6.9±1.2 vs 5.9±1.2 mmol/L,P=0.014)；SD(4.1±0.6 vs 3.4±0.8 mmol/L,P=0.01)；CV(0.43±0.06 vs 0.38±0.08 mmol/L,P=0.032)。但根據自我監測血糖計算的GV，兩組間差異無統計學意義。Pazos-Couselo等[27]的研究也支持這一觀點，他們通過對63例2型糖尿病患者分別進行毛細血管血糖測量及動態血糖監測后發現，CGM監測高血糖和低血糖發作的百分比明顯高于毛細血管血糖測量(61.1% vs 50.8%; 3.8% vs 1.7%)。因此關于GV與糖尿病并發癥關系的臨床試驗，基于動態血糖監測系統的GV更易得出陽性結果。考慮到價格等原因，目前動態血糖監測系統只能短期應用，因此無法得到長期GV的信息。

對納入的17篇文獻進行meta分析，結果I2=93%，提示納入各項研究之間的異質性較顯著，通過逐一剔除的方法進行敏感性分析，結果提示Lu等[23]的文獻是異質性的主要來源(如表3所示，進行敏感性分析時剔除該文獻后，剩余的16篇文獻的異質性明顯下降，由93%下降至51%)，但剔除該文獻后未對研究結果產生明顯影響(P值仍<0.01，WMD值及95%CI由原來的2.12(1.66, 2.58)變為2.17(1.95, 2.39)，合并效應量的WMD值較前略增大，但95%CI較前變窄，結合圖2的森林圖，我們考慮可能與該項研究制定了更為嚴格的納入與排除標準(要求研究對象過去3個月內有穩定的降糖方案，并排除過去3個月內發生高血糖或嚴重和復發的低血糖的患者)，并在試驗期間嚴格限制研究對象的飲食結構及時間。這種限制一方面增加了病例組與對照組的可比性，另一方面也對納入研究對象的MAGE值形成了限制及影響，導致所納入研究對象的MAGE值較其所代表的人群偏低，且DR組與NDR組之間的差異較它們所代表的人群之間的差異更小。正如作者自己所陳述的，動態血糖監測是在患者堅持標準飲食的情況下進行的，這可能并不能反映現實生活中患者的飲食模式[23]。

此外，通過對納入的9項研究進行meta分析(如圖6～7)，結果提示從NDR組到NPDR組再到PDR組，GV呈逐步增大趨勢。Lu等[23]對3 262例2型糖尿病患者進行72小時的動態血糖監測后指出，GV的3個指標(SD、CV、MAGE)隨著DR的進展逐漸增大，并指出SD、CV與VTDR之間存在獨立的相關性。

3.2與既往研究的對比 由于動態血糖監測儀具有價格昂貴、攜帶不方便、普及度較低等缺點，既往關于GV的研究僅局限于長期隨訪的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等的變異。目前關于GV與DR關系的meta分析僅有2篇，即Gorst等[3]于2015年發表的1篇關于糖化血紅蛋白與不良結局關系的meta分析，其中納入的7項研究評估了1型糖尿病患者中糖化血紅蛋白的可變性，結果證實糖化血紅蛋白變異性與腎臟疾病、心血管事件和視網膜病變有關。13項研究評估了2型糖尿病患者糖化血紅蛋白的變異性，結果證實糖化血紅蛋白變異性與腎臟疾病、大血管事件、潰瘍/壞疽、心血管疾病和死亡率相關。但此項研究并未指出基于糖化血紅蛋白變異性的長期GV是否與DR相關。Zhao等[28]于2019年發表的1篇關于空腹血糖變異性與2型糖尿病不良結局關系的meta分析，其中3項研究評估了空腹血糖的變異性和DR的風險，并顯示其高空腹血糖的變異性與視網膜病變的風險密切相關。有研究認為GV可通過多途徑損傷血管內皮細胞，其存在的可能機制有:葡萄糖的波動損害了大血管床和微血管床的內皮功能[29]；低血糖明顯增加氧化應激，使內皮功能惡化。當低血糖后出現高血糖時，病情進一步惡化[30]；除了持續的慢性高血糖外，短暫的高糖峰值還會導致高氧化應激的表觀遺傳學變化[31]。

3.3本次meta分析的局限性 Meta分析不僅能夠解決單個研究之間結論不一致的矛盾、彌補單個研究因樣本量小、統計效能不佳的問題，而且可以科學地綜合各單項研究的結果，從而使評估更加全面，可靠。但本研究存在一些缺點及需要改進的地方：①本研究發現了DR患者的GV水平升高，但納入的文獻全部為橫斷面研究，因此不能認為GV升高是導致DR發生的原因，二者之間的相互關系究竟是因果關系還是另一未知因素導致的共同結果目前仍無法定論。若要解決這一問題，必須進行大樣本量的前瞻性研究；②納入研究均為國內研究，目前國外對于GV與DR的研究較少，且相關的國外研究缺乏可利用的數據，可能增加偏倚風險，且我們的研究結果可能并不適用于其他種族的糖尿病患者。③本研究中各個亞組納入的研究數量過少，我們期待未來更多的多中心、大樣本量、高質量的相關研究的開展；④由于原始文獻未對年齡、性別、病程、糖化血紅蛋白水平等重要因素進行分層，故不能進行相關的亞組分析，希望未來能開展更多的相關性研究。⑤僅搜索了中文及英文文獻，意味著使用其他語言發表的重要研究數據可能遺漏，一定程度地增加了偏倚風險。

3.4展望 目前國內外關于GV與DR的研究仍較少，且基于隨訪空腹及餐后血糖的研究并不能準確的估計GV值。隨著動態血糖監測儀的不斷普及，未來會涌現出更多關于這方面的研究，更多的高質量研究可能會消除本次meta分析中的不足，并為臨床醫生預防及緩解DR提供進一步指導。

3.5結論 從NDR組到NPDR組再到PDR組，GV幅度呈逐步增大趨勢。