幼年特發性關節炎患兒易早發動脈粥樣硬化

嚴巧巧, 狄亞珍

(1.寧波大學臨床學院, 浙江 寧波 315000；2.寧波婦女兒童醫院 小兒風濕免疫科, 浙江 寧波 315000)

國際風濕病學會聯盟(ILAR)兒科常委會專家組2001年將幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)定義為16歲以下兒童的持續6周以上的不明原因關節腫脹。其病因及發病機制尚未明了，目前認為其是一種T細胞異常識別自身抗原而引起的自身免疫病[1]。其臨床表現以慢性關節滑膜炎為主要特征，并伴多系統功能損害(包括關節、心臟、眼、皮膚、肝、脾、淋巴結等)?，F研究證實[2]心血管系統并發癥已成為JIA患兒死亡的第二大原因，且國外眾多研究對兒童時期患有JIA的患者進行長期隨訪研究發現，40%～50%的JIA炎癥活動會持續至成年，說明有JIA病史的患者其心血管不良事件發生的危險性可能增加[3-4]。雖然動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床多出現在中老年時期，但近年來其被認為是一種病變始于兒童時期，并在各種危險因素的作用下逐漸進展的疾病?，F有研究表明30%JIA患兒有早發動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)跡象[5]。故本文針對JIA患兒易早發AS目前證據做一綜述。

1 危險因素與JIA心血管疾病風險

1.1血脂異常 血脂異常是動脈粥樣硬化的危險因素。血脂異常中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)及總膽固醇(totat cholesterol, TC)水平與動脈粥樣硬化及冠心病呈正相關，而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、與動脈粥樣硬化及冠心病呈負相關。多項研究表明JIA患兒在急性期及過后的很長時間內存在血脂代謝異常，但各項研究的數據不盡相同。IIowite等[6]首次描述了JIA患兒的血脂改變，其特征是HDL-C水平降低，TG和極低密度脂蛋白(very low density lpoprotein, VLDL)水平升高，且目前這種類似促動脈粥樣硬化的血脂模式更常見于活動性JIA和全身性JIA患兒[7-8]，與疾病持續時間和炎癥反應水平呈正比，Skare等[9]進一步論證患兒年齡越大，這種改變越明顯。相比之下，Gonvalves等[10]針對51例JIA(平均年齡11歲)患兒的研究中發現，與健康對照組相比，這些患兒HDL-C水平下降，TG和VLDL水平更低。Marangoni等[11]發現多關節炎JIA患兒HDL-C水平降低，LDL-C、TG、TC水平升高，且提出HDL-C水平與疾病的活動度和藥物治療無關。

這些數據之間差異的原因尚不清楚，部分學者認為與JIA分型和活動水平相關[12]，也有研究表明藥物的應用影響JIA患兒血脂變化。腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑治療JIA與HDL水平升高有關，有逆轉動脈粥樣硬化作用[13-15]。然而糖皮質激素對JIA患兒血脂的影響存在矛盾點，糖皮質激素的抗炎作用能引起良性的脂質分泌，而Skare等[9]研究發現使用糖皮質激素患者HDL水平卻增高。

1.2肥胖 肥胖是心血管疾病的傳統危險因素之一。對154例美國JIA兒童研究[16]中發現，18%的JIA患兒存在肥胖癥，與健康美國兒童肥胖率相當。多項研究表明[17-18]，與健康同齡人比較，JIA患兒超重和肥胖的比例更高，且身體結構趨向于成人類風濕性關節炎患者的類風濕惡病質模式[19]：即BMI正?；蛟黾樱∪饬繙p少、全身脂肪量增加，相關因素尚未明確，可能與炎癥活動、細胞因子、藥物、飲食攝入不足和身體活動限制有關[20]。Barbara等[21]證明JIA肥胖兒童發生亞臨床心血管改變的概率更高，強調了肥胖在預測JIA早發AS中的重要性。在成人類風濕性關節炎中，低BMI值與心血管風險呈正比，考慮與脂肪衍生物如瘦素等在炎癥和自身免疫中的作用有關[22]。但尚未有研究探討低BMI值與JIA患兒心血管指數關系，故探討JIA中肥胖和體脂組成與心血管疾病、動脈粥樣硬化之間的進一步研究尤為必要。

1.3糖尿病 Schenck等[23]對德國國家數據庫12 269例JIA患兒分析得出共58例合并1型糖尿病(T1D)，患病率為0.5%，與一般人群比較，1型糖尿病患病率明顯升高，其中63%患兒在JIA發病前就已經患有T1D。而在此之前，Hermann等[24]通過調查54 911例德國1型糖尿病患者發現，106例同時患有JIA，且該研究還發現同時患有JIA和T1D的兒童在其他自身免疫性疾病方面的發病率也較高。然而目前尚沒有文獻評估JIA患兒心血管疾病與胰島素抵抗的流行程度的研究。

1.4體育活動 參加中等強度的體育活動可以降低心血管疾病風險，包括冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗死等，目前認為缺乏體育活動會影響風濕病患兒的情緒調節、代謝異常(血脂異常、肥胖、高血壓和胰島素抵抗)、免疫功能紊亂等，缺乏體育活動會導致JIA患兒肌肉萎縮，關節僵硬，脂肪量增加，骨骼量減少[25-26]，Bohr等[27]研究發現在JIA患兒中僅19%女孩和45%男孩進行體育活動，與健康對照組相比平均運動能力較弱，這一事實在多項研究中得到驗證[28-29]。Levieveld等[30]進一步發現JIA患兒組體育活動和能量消耗顯著降低，且疾病活動程度、功能水平和體育活動之間并無明顯關系，這說明JIA患兒低體育活動現象并不能理解為功能性，更有可能是患兒的心理因素。Gualano等[31]關于JIA運動綜述中明確表明適當運動是治療JIA的一種安全有效的方法，且早在2002年運動與體育運動會議關節炎工作組指南建議[32]，JIA患兒應定期進行中等強度運動和強化鍛煉。目前尚不清楚是否會影響心血管疾病風險。

2 AS發生的潛在機制

2.1血管內皮功能障礙 內皮損傷和內皮功能障礙是AS早期發生、發展的核心因素，與年齡相匹配的對照者比較，JIA患兒早期就已發生內皮功能障礙[33]。有報道[34-35]在JIA患兒血清中與內皮激活相關的促炎性黏附因子水平升高，且證實與疾病活動度相關。一項研究[36]表明JIA患兒循環內皮祖細胞(endothelial progenitor cells, EPCs)水平下降，與心血管病的發病率和血管損傷的危險因素呈負相關，另有研究[37]發現JIA患兒IL-37水平與血管內皮生長因子(VEGF)和其受體呈正相關，促進血管內皮修復，故而JIA患兒的血管損傷和內皮修復之間存在不平衡，這可能加速斑塊的進展。除此之外，Martini等[36]研究卻發現JIA患兒血清EPCs水平維持在正常范圍內，而接受糖皮質激素治療的JIA患兒EPCs水平下降，接受甲氨喋呤和TNF-α抑制劑的患兒該細胞水平未見明顯變化，考慮藥物對JIA血管內皮損傷的不良影響[35]。Tasaki等[38]在SoJIA患兒中進一步研究表明Ang-Ⅱ/Ang-I失調導致血管內皮細胞功能障礙。因此，JIA患兒存在著損傷的內皮修復，從而加快斑塊形成。

2.2血管僵硬度 動脈僵硬度是用來形容動脈壁彈性的指標，反映了早期血管壁結構與功能的變化?？赏ㄟ^頸動脈內膜-中膜的厚度(IMT)、無創性測量脈搏波速度(PWV)和血流量介導的血管擴張評價動脈僵硬度，現已證實JIA患兒此類標記物的顯著變化。

IMT是成人AS的預測指標，與AS及其他心血管事件的發生正相關。在患有川崎病、肥胖、高膽固醇、1型糖尿病的兒童中，均發現IMT。多項研究發現JIA患兒也有IMT現象，但各個亞型的數據各不相同。其中兩項研究表明SoJIA患兒IMT增加，而在少關節組和多關節組并未發現[39-40]，也有研究發現在少關節和多關節組中IMT值升高[14, 41]，而Evensen等[42]針對病程延續到16歲以后的JIA成人患者的研究發現，IMT值在多關節組和全身組差異并統計學意義，且患病兒童IMT持續時間比成人短，進一步提出了早期AS逆轉的理論。

脈搏波傳導速度(PWV)是壓力或流量波在動脈段中傳輸的速度，是動脈僵硬度最簡單、無創、有效和可重復的測量指標，動脈越僵硬，PWV越快。通常使用的是主動脈PWV(aortic pulse wave velocity, aPWV), 即頸-股動脈PWV(carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV)[43]。Valhos等[39]利用血壓計系統評估發現JIA患兒aPWV較健康對照組下降，而與該結果相反，有研究[44]經磁共振成像評估的aPWV在JIA患兒中升高，我們猜測可能與不同手段檢測aPWV有關。Aulie等[45]首次跟蹤了平均年齡38.4歲的87例成人JIA患者，發現26%患者冠狀動脈鈣化，且相較于健康對照組，cfPWV平均值差異僅為0.3 m/s，而另有研究分析[46]顯示，PWV每增加1 m/s，相對應的心血管疾病死亡風險率則增加15%，因此這種差異不容忽視。至于這種動脈僵硬度增高的原因尚未明了，Sozeri等[47]將soJIA患兒cfPWV升高部分歸因于炎癥標志物水平的升高，提示全身炎癥和內皮功能受損之間存在聯系。

2.3慢性炎癥反應 近年來，AS是一種慢性炎癥疾病已獲得認可，JIA患者關節以外的病變也具有血管炎癥的特點，關節外及血管本身的炎癥均可加速AS斑塊形成。血管慢性炎癥涉及許多炎癥免疫細胞，包括血管內皮細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞等，在JIA中高水平炎癥細胞因子，如C反應蛋白(C-creative protein，CRP)、TNF-α、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)等加速AS斑塊形成[48]。目前研究報道了JIA患兒病情活躍期血管內皮細胞中可溶性細胞間黏附分子(sICAM-1)、E-選擇蛋白(E-selectin)和P-選擇蛋白(P-selectin)上調，引發血管內皮細胞炎癥[34, 49-50]。CRP作為全身炎癥反應的指標，同時也是AS發病機制中的中介因子，早已被證實與JIA亞臨床動脈硬化程度(通過頸動脈內膜-中膜的厚度測量)存在相關[41, 51]。TNF-α則通過增加內皮細胞表面黏附因子，提高趨化蛋白水平，促進單核細胞募集至血管壁，增加巨噬細胞清道夫受體表達加速泡沫細胞形成，研究發現[13, 15]，TNF-α抑制劑能有效改善JIA患兒血脂水平和內皮功能，且治療時間越長該變化越明顯，間接證明TNF-α在疾病活動期可能會加劇脂代謝紊亂，上述途徑可能是TNF-α參與JIA早發AS的致病機制。

2.4氧化應激 氧化應激在動脈粥樣硬化及心血管病變的發生發展中起重要作用。活性氧(reactive oxygen species, ROS)及相關氧化產物是內皮損傷和誘導內皮細胞上調及釋放各種促炎性細胞因子的主要原因。目前多項研究表明JIA患兒在疾病活動期存在較高水平的NO[34, 52-53]，而NO作為一種很強的血管舒張因子，可通過NO/cGMP信號通路介導內皮依賴性血管舒張功能，導致血管內皮功能障礙。同時也有學者[52]還發現JIA患兒血清FRAP較低，提示存在抗氧化能力低下。髓過氧化物酶(MPO)作為獨立于脂質和其他傳統心血管病變的冠心病危險因素，可促進AS斑塊內脂蛋白氧化、內皮損傷、細胞外基質降解，在AS起始和發展中起重要作用[54]，多項研究發現在JIA患兒發病早期MPO水平增高[40, 55]，Ilisson等[40]更是發現其MPO水平與IMP正相關，同時Breda等[14]表明JIA患兒血清PGF-2α水平也與IMP正相關，上述均提示JIA患兒血清中氧化應激生物標志物水平與動脈僵硬度存在聯系，我們推測JIA患兒早發AS時期內存在著氧化應激增強狀態。

大量的流行病學研究表明JIA患兒心血管病發率和病死率升高，其機制涉及多方面且復雜，目前這一領域存在許多挑戰：①JIA作為一種異質性疾病，不同亞型的臨床癥狀、全身炎癥程度、疾病預后都存在一定差異，研究時需考慮到臨床上顯著的CVD可能只會在持續炎癥的患者中增加，故而并非所有亞型均會加速AS發展；②絕大部分JIA活動期發生在兒童或青少年期，成年后較少出現，這表明臨床結果和觀察數據可能在未來幾十年內無法獲得；③關于心血管異常以及心血管疾病風險評估只在兒童和青少年統計，成年后風險關系尚不清楚。