血小板/淋巴細胞與心血管疾病的研究進展

吳美美，王 虹，孫 雪，肖 雙

(承德醫學院附屬醫院 心血管內科，河北 承德 067000)

目前心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的流行趨勢明顯，心血管疾病的患病人數日益增多，居民死亡疾病構成比中，心血管疾病占40%以上，成為我國居民的首要死因。血小板/淋巴細胞比值(platelet lymphocyte rate, PLR)作為新近發現的炎癥指標，分別整合了血常規中的兩種不同的化驗指標，結果簡便易得且在冠心病、心臟瓣膜病、心房顫動(atrial fibrillation, AF)等心血管疾病中有較高的研究價值，故作綜述。

1 PLR與冠心病

目前很多研究均認為PLR與冠心病病變程度具有相關性。有研究表明PLR與冠心病病變程度呈正相關，隨冠心病病變支數、冠狀動脈病變積分(Gensini積分)的升高，PLR水平明顯升高(P<0.05)[1]。魯津津等[2]研究同樣表明PLR與冠心病病變程度呈正相關。且有研究認為PLR對梗死血管的閉塞具有一定的預測價值，研究中根據再灌注前梗死相關動脈(infarct-related artery，IRA)心肌梗死溶栓治療(TIMI)分級將患者分為IRA閉塞組(TIMI 0～1級)與IRA非閉塞組(TIMI 2～3級)，結果表明IRA閉塞組PLR水平明顯高于IRA非閉塞組(P<0.05), IRA閉塞組PLR水平與Gensini積分呈正相關，且多元線性回歸表明PLR水平是IRA閉塞的獨立危險因素[3]。朱志遠等[4]通過超聲檢查將患者分為冠狀動脈斑塊穩定組和冠狀動脈斑塊不穩定組，分別測定各組PLR水平，結果發現PLR水平是冠狀動脈斑塊不穩定型的危險因素。易損粥樣斑塊大都是具有薄的、高度炎性浸潤的、膠原含量較少的纖維帽, 且先天性及獲得性炎癥反應可強化這一進程，斑塊不穩定可能與PLR作為炎癥物質參與這一過程有關。

對于PLR在冠心病預后的預測價值方面同樣有研究。有研究通過對于急性冠狀動脈綜合征患者住院期間嚴重不良事件發生的觀察及出院后為期1年的隨訪得出結論：高水平PLR患者住院期間室性心動過速、消化道出血等不良事件發生率明顯升高，隨訪期間死亡率也明顯升高[5-6]。郭霄[7]研究同樣表明PLR對于急性冠狀動脈綜合征患者術后不良心血管事件(MACE)的預測具有一定的價值。而且PLR聯合全球急性冠狀動脈事件注冊(Grace)評分可顯著提高Grace評分對院內主要不良心血管事件的預測價值[8]。李少輝等[9]研究認為入院時PLR水平是經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)術后無復流的預測因素，無復流組PLR顯著高于正常復流組(246±98 vs 169±108，P<0.01)。國外研究同樣發現，PLR水平較高的ST段抬高型心肌梗死患者無復流和慢復流的發生率及死亡率均相對較高[10]。無復流是指梗死相關動脈再通后，該動脈支配心肌組織無灌注或者灌注不良，目前無復流的機制認為可能與缺血性血管內皮損傷、白細胞、血小板等聚集導致微血管阻塞及微血栓形成等有關[11]。除此之外，急性ST段抬高型心肌梗死患者中PLR與左室收縮功能障礙存在相關性，出現較高水平的PLR時需警惕左室收縮功能障礙，盡早干預從而改善預后[12]。糖尿病患者極易累及冠狀動脈，而PLR水平升高是糖尿病患者合并冠心病的獨立危險因素，因此監測PLR水平也有助于監測糖尿病患者冠狀動脈的早期受累情況[13]。

2 PLR與冠心病的發生機制

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。冠狀動脈粥樣硬化的發生機制曾有多種學說從不同角度進行闡述，其中"內皮損傷反應學說"得到大多數學者的支持，認為粥樣硬化是動脈內皮、內膜損傷后形成炎癥-纖維增生性反應的結果，其中中性粒細胞、淋巴細胞、血小板細胞與該過程密切相關。中性粒細胞在粥樣硬化最初階段，通過釋放各種活性成分，促進炎癥細胞與內皮細胞相互作用，從而促進粥樣硬化的發生[14]。在晚期階段，中性粒細胞通過存儲在細胞中的髓過氧化物酶促進穩定斑塊向不穩定斑塊轉變。晚期階段不穩定斑塊破裂可引起血小板活化、聚集，誘導中性粒細胞釋放多形核白細胞胞外誘捕網，進一步促進血小板聚集[15]。上述過程引起凝血瀑布反應的發生，最終導致動脈管腔進一步狹窄，由于血小板消耗，使得骨髓巨核細胞發生代償性增殖，從而產生成熟程度不一的血小板，而成熟程度不同的血小板體積大小不均一，最終使得血液中血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)增大，不僅使血小板數量增多，而且活性增大[2]。機體在應激狀態下，血中皮質醇和兒茶酚胺的釋放增加，引起骨髓抑制，從而使得淋巴細胞增殖和分化受到反向調節，加劇淋巴細胞的凋亡[16]。嚴重的炎癥狀態下，甚至可以出現低淋巴細胞血癥。有研究表明血小板幾乎參與了血管粥樣硬化的全部過程，且認為血小板是不穩定斑塊形成及急性冠狀動脈綜合征進展的關鍵因素[17]。而淋巴細胞在動脈硬化過程中幾乎參與了全部的免疫過程[18]。

3 PLR與心房顫動

AF是臨床常見的心律失常，其病因尚未完全明確，但研究表明其發病過程可能與炎癥反應有關。Schiffrin等[19]認為炎癥可通過免疫系統、炎癥介質進一步導致血管重塑、動脈粥樣硬化、高血壓的發生，從而增加AF發生的風險。有研究通過分析非瓣膜性AF患者血栓栓塞危險評估(CHA2DS2 -VASc評分)與PLR的關系來評估血栓栓塞風險，結果表明高CHA2DS2 -VASc評分組PLR水平明顯升高，且相關性分析表明CHA2DS2 -VASc評分與PLR呈明顯正相關性，故得出結論PLR與非瓣膜性AF患者的血栓栓塞風險有關[20]。Altintas等[21]對于合并無癥狀性腦栓塞的非瓣膜性AF患者PLR水平進行分析，通過CHA2DS2-VASc評分對AF患者進行栓塞危險分層，結果發現高PLR組出現栓塞的比率明顯升高，且認為高水平PLR可能是低CHA2DS2-VASc評分非瓣膜性AF患者血栓栓塞的危險因素。另一項研究中以非瓣膜性AF與非AF患者為研究對象，將白蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophile lymphocyte rate, NLR)、PLR、淋巴細胞/單核細胞比值納入全身炎癥評分(systemic inflammation score，SIS)，通過傾向評分匹配進行匹配病例對照研究，以檢查SIS與AF的相關性，結果發現SIS升高的患者AF發生的風險較高[22]。對于非瓣膜性持續性AF患者成功電復律后進行為期6年的隨訪，通過比較AF復發和持續竇性心率患者PLR水平，發現PLR是持續AF患者電復律后復發的危險因素[23]。通過觀察冠狀動脈旁路移植術后PLR與AF發生之間的關系表明，術前PLR水平升高是冠狀動脈移植術后AF發生的危險因素[24]。

4 PLR與心力衰竭

多項研究表明PLR與心力衰竭存在相關性，但關于其中的病理生理過程尚不完全明確，仍然考慮可能與PLR的炎癥作用有關，而關于PLR對于心力衰竭的預后評估目前存在一定的爭議。一項研究通過觀察心力衰竭患者心臟移植術后住院期間死亡率、住院期間腎臟替代治療及1年后死亡率情況，評估PLR和NLR對心力衰竭患者心臟移植術后預測情況，結果表明PLR和NLR均為心力衰竭患者術后腎臟替代治療的預測指標，但只有NLR能預測住院期間及1年后死亡率情況[25]。另一項研究表明心力衰竭患者的NLR和PLR水平高于年齡性別匹配的非心力衰竭患者，NLR可用于預測心力衰竭患者隨訪期間的死亡率，而對于PLR未得出上述結論[26]。Pourafkari等[27]認為NLR和PLR是急性心力衰竭患者住院期間死亡率及長期死亡率的危險因素，但不具有獨立預測價值。而有研究表明PLR是晚期心力衰竭合并糖尿病患者長期死亡率增加的獨立危險因素[28]。Ye等[29]通過統計急性心力衰竭患者6個月的生存率，通過單變量和多變量COX生存分析可知較高水平的PLR與急性心力衰竭患者的不良臨床結果相關，可能是急性心力衰竭治療的一個新標志。除此之外，Demir等[30]認為PLR與急性心源性肺水腫(acute cardiogenic pulmonary edema, ACPE)死亡率有關，也許可與其他炎癥指標一起用來評估ACPE患者疾病危險分層，作為住院治療及出院的指征。因此，關于PLR在心力衰竭患者中的作用目前有待進一步研究。

5 PLR與其他

PLR與NLR水平有助于判斷高血壓的晝夜節律，非杓型高血壓患者NLR和PLR水平明顯高于杓型高血壓患者，而且PLR≥107是非杓型高血壓的獨立預測因子[31]。此外，PLR水平有助于判斷阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAHS)的嚴重程度，而且與OSAHS相關的心血管疾病有相關性，因此可用PLR水平預測OSAHS患者的心血管疾病情況[32]。一項包含351名風濕性心臟瓣膜狹窄患者的橫斷面研究，通過經胸和經食管超聲心動圖判斷有無左心房血栓形成，分為左心房血栓形成組和無左心房血栓形成組，同時記錄兩組的PLR及其他生化指標，結果表明PLR是風濕性心臟瓣膜狹窄患者左心房血栓形成的獨立危險因素(OR: 1.03，95%CI:1-1.06，P=0.016)[33]。Yayla等[34]在基礎資料具有可比性的情況下，統計二尖瓣環鈣化組(mitral annular calcification, MAC)與非二尖瓣環鈣化組PLR、NLR及其他基礎資料，結果表明年齡、高血壓、平均血小板體積、NLR和血小板減少率(OR:1.109，95%CI: 1.101-1.123，P<0.01)與MAC的存在具有獨立相關性。Gursoy等[35]認為PLR是人工瓣膜血栓形成(prosthetic valve thrombosis ，PVT)的獨立危險因素，多因素分析表明，PLR濃度水平的增加和抗凝治療不足是PVT患者血栓形成的獨立預測因素(當PLR水平>117.78時，ROC曲線值0.707(95%CI：0.636～0.777，靈敏度70%，特異性58%，P<0.01)。

6 展望

PLR作為新發現的炎癥標志物，簡便易得且穩定性較好，目前關于PLR與冠心病、AF等方面的研究較多，而針對于高血壓、心臟瓣膜病的研究較少，作用機制方面尚不完全明確，且該指標在治療效果評定方面的研究尚少，可有待日后進一步研究。