小劑量依替巴肽聯合冠狀動脈介入治療對急性心肌梗死患者血流灌注及心功能的影響

王學碩，張 旗，李 華，劉 昕，宋 達

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院 心內二科，河北 保定 071000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是指冠狀動脈血供急劇減少或突然中斷，使冠狀動脈支配區域的心肌組織因持久而嚴重的急性缺血而導致壞死[1]。據統計，2010 年我國死于缺血性心臟病的病患約有 100萬人，已高居我國死亡原因及心血管原因死亡的第二位[2]。急性心肌梗死嚴重威脅人類生命的健康，其治療和預后與就診及診療時間密切相關，盡早開通罪犯血管、迅速恢復心肌有效再灌注是降低AMI患者死亡率及改善預后的重要措施。

多項研究發現，GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)通過抑制GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合從而抑制血小板聚集, 在血小板聚集的最終環節發揮其作用，且藥物作用效果相對穩定，能有效降低血栓風險，替羅非班作為其代表性藥物，近年來在臨床上逐漸得到了廣泛認同和應用，但同時研究發現應用替羅非班也使患者出血風險大大增加，臨床上常應用小劑量進行治療。隨著另一種代表性藥物依替巴肽的興起, 應用小劑量是否能繼續維持良好的臨床效果, 同時不增加出血風險仍需要進一步研究探討[3]。而隨著影像技術近年來的飛速發展與創新，檢測心肌存活的方法也越來越多，心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography, MCE)就是檢測存活心肌的新型影像學技術之一，在普通超聲心動圖的基礎上, 利用特殊的超聲顯像技術，從毛細血管水平評價心肌內微循環的灌注狀況, 進而評估存活心肌, 預測該區域心肌功能恢復的潛能[4]，而且可觀察心室腔和分析室壁運動。同時，通過QLab軟件定量計算達峰時間、峰值強度，估測心肌血流灌注，進而指導臨床決策、診療效果及預后。

作為近年來的新興的GPI代表藥物依替巴肽，國內外研究尚少，本篇研究旨在立足于此問題進行臨床實驗研究，通過影像學新技術心肌聲學造影等評價應用小劑量依替巴肽對急性心肌梗死患者心肌灌注、心功能及預后的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年10月至2019年5月就診于保定市第一中心醫院，并于心內科導管室行急診PCI的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者98例，采用隨機序列軟件產生1～120個隨機序列數。然后按患者就診順序，依次從前至后取用隨機序列數，為奇數者入試驗組，偶數者入對照組。試驗組50例，男37例，女13例，平均年齡(59.2±12.3)歲；對照組48例，男32例，女16例，平均年齡(61.3±10.5)歲。2組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：①年齡18～75歲，性別不限；②癥狀小于12小時、有行急診PCI的適應證、無應用抗栓藥物禁忌證；③入選者均簽署知情同意書。排除標準：①入選前6個月內有消化道出血、血尿等；②血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③有凝血功能障礙性疾病、血小板疾病、重度貧血等血液系統疾病；④近1年內有出血性腦血管病，已知有腦血管畸形、腦動脈瘤；⑤有嚴重的視網膜病變(出血或滲出)；近6個月有外科等手術史，過去2周進行過心肺復蘇術；⑦主動脈夾層；⑧嚴重心、肺、肝、腎功能不全。本研究已通過本院倫理委員會的審核。

1.3治療方法 試驗組靜脈內給予1次(180 μg/kg)依替巴肽，后靜脈泵入1 μg/(kg·min)，維持18 h；對照組不予注射。符合入選標準及排除標準的STEMI患者于冠狀動脈造影前嚼服阿司匹林腸溶片300 mg和替格瑞洛180 mg。術后給予氧氣吸入，心電、指脈氧及血壓監測，常規口服阿司匹林腸溶片100 mg，早1次、替格瑞洛90 mg， 2次/d、依諾肝素100 U/kg，1次/12 h、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、硝酸酯類、他汀類藥物、鎮靜等藥物。

1.4冠狀動脈造影 右橈(股)動脈穿刺成功后置入6F動脈鞘管，并注入肝素3 000 U，隨后應用5F TIG多功能造影導管行冠狀動脈造影，術中連續心電監護、血壓監測。若患者需進一步行介入治療，術中以100 U/kg標準追加肝素，按照分組給予1次(180 μg/kg)依替巴肽，后靜脈泵入1 μg/(kg·min), 維持18小時。同時根據冠狀動脈狹窄程度選擇合適的球囊擴張并置入支架。

1.5心肌聲學造影 在直接PCI術后7天通過心肌聲學造影 (myocardial contrast echocardiography, MCE)實現心肌灌注的定量評估。 使用EPIQ 7超聲系統進行MCE。 患者以仰臥姿勢休息。由六氟化硫填充的微泡組成的超聲造影劑最初以0.9 ml/min的速率靜脈注入，然后通過降低或增加速率以獲得最佳的圖像質量。 使用頻率為1.0～5.0 MHz且機械指數低至0.10的S5-1掃描儀組。在達到穩定的輸注狀態后，從心肌中破壞微泡以觀察補充。評估微泡補充到心肌微循環中并實時獲取圖像。

1.6觀察指標 (1)臨床資料：包括年齡、性別、基礎疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、Killip分級、植入支架數、病變血管數等。連續監測入院后每隔2小時的肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶峰值(creatine kinase-MB，CK-MB)、及肌鈣蛋白(Troponin，TNI)并記錄峰值。(2)心肌灌注及心功能指標：①2小時ST段回落率、術后TIMI血流分級。②CK、CK-MB峰值，肌鈣蛋白峰值。③術后7天心肌聲學造影：峰值強度(peak intensity, PI)，達峰時間(time to peak, TP)。④術前及治療后1個月的LVEF、LVEDd、BNP。

1.7隨訪 通過門診、電話等方式對所有患者進行3個月的隨訪，記錄主要不良心臟事件。主要不良心臟事件(MACE)包括：支架內血栓、梗死后心絞痛、急性心肌再梗、心功能不全、心源性猝死。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組性別、年齡、基礎疾病所占比、Killip分級、病變血管、支架植入數等資料的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2心肌酶譜、心電圖變化 兩組CK、CK-MB及TnI 峰值比較差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組ST段回落率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心電圖變化及心肌酶譜對比

2.3心肌灌注指標的比較 兩組術后TIMI3血流比例比較差異無統計學意義(P>0.05)；心肌聲學造影后，試驗組PI高于對照組，TP低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4心功能指標的比較 兩組治療前的LVEF、LVEDd及BNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1個月與治療前比較，兩組心功能均好轉(P<0.05)，且試驗組LVEF高于對照組，BNP水平低于對照組，即試驗組心功能改善程度優于對照組，治療效果更好(P<0.05)。見表4。

表3 心肌灌注指標比較

表4 心功能指標對比

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5出血并發癥和隨訪 隨訪3個月，試驗組出現MACE 1例，對照組出現1例，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.001，P>0.05)。

3 討 論

STEMI是危及人類生命健康的心臟危重癥之一。隨著我國經濟、文化水平的快速發展和人民生活質量的提高, 冠心病尤其是急性心肌梗死的發病率、住院率及死亡率呈逐年上升趨勢, 且呈現為年輕化趨勢[5]。近年來，源于AMI在早期發現、診斷及早期再灌注治療等方面的研究，美國心臟協會/美國心臟病學會(ACC/AHA)和歐洲心臟病學會(ESC)關于 AMI的指南得到不斷發展與更新[6]，對于AMI的診療已取得長足進步。目前國內外指南中指出，急診PCI是開通STEMI患者罪犯血管、使血運重建的首選方法[7]。與溶栓相比，PCI能有效、早期、持續、充分開放罪犯血管，進一步降低患者死亡、再梗死、及卒中等MACE發生率，早期、快速和完全地開通梗死相關動脈是改善STEMI患者預后的關鍵。

一項Meta分析中指出CK、CK-MB峰值與STEMI患者梗死面積呈正相關[8]。本研究與國外研究一致，即CK、CK-MB峰值越大，患者心臟梗死面積越大。試驗組心肌酶峰值較對照組低，差異無統計學意義(P>0.05)。有研究表明梗死相關血管達到TIMI3級血流是再灌注成功的金標準，試驗組、對照組術后TIMI3血流比例相比，差異無統計學意義。梗死血管相關導聯ST段的早期回落是心肌再灌注的指標之一[9]。ST段回落率是心肌梗死患者急診PCI術后心肌灌注的重要指標，并且是12個月內MACE的預測因素[10]。ST段回落率小于70%標志著冠狀動脈無復流[11]。與國外研究一致，本研究試驗組ST段回落率比例多于對照組，證實小劑量依替巴肽可以改善急診PCI術后心肌血流灌注，降低急性STEMI患者MACE發生率。

有研究顯示, 常規PCI可能會導致心肌梗死患者出現不同時期、不同程度的術后并發癥，例如導致遠端末梢血管微栓塞，從而引發圍術期以及術后遠期血栓事件就是最常見并發癥之一[12]。既往認為梗死相關血管達到TIMI3級血流是再灌注成功的金標準，然而，罪犯血管再通后，即使冠狀動脈達到TIMI3級血流，仍有患者達不到有效的心肌組織再灌注，這類患者達到30%～50%，使心肌代謝發生障礙，最終使急診PCI的救治效果明顯降低。因此，如何提高心肌組織的有效再灌注已成為近年來研究、討論的熱點[13]。而心肌聲學造影是通過外周靜脈注射微泡造影劑(聲諾維)，利用特殊的超聲顯像技術，使冠狀動脈微循環顯影以此來評估心內膜下微循環灌注、心肌血流灌注的一種檢測技術，也可用于評估心肌梗死后存活心肌細胞情況[10]。MCE不僅可以定量的實時分析心肌血流灌注，而且可以預測梗死心肌的預后。MCE可用于評估冠狀動脈開通、重建后心肌微循環灌注情況及缺血心肌血流灌注的改變情況, PI越高，TP越短，血流灌注越好[14]。本研究結果顯示，雖然試驗組及對照組術后TIMI3血流比例相比，差異無統計學意義，但試驗組PI、TP優于對照組，說明小劑量依替巴肽可改善心肌組織灌注。

本研究通過觀察治療前及治療后1個月的患者LVEF、LVEDd及BNP水平，發現兩組治療前的LVEF、LVEDd及BNP水平比較，差異無統計學意義；但試驗組術后LVEF及BNP水平優于對照組，證實小劑量依替巴肽可以明顯降低患者BNP水平，改善心功能。

即使及時、有效開通罪犯血管后，近遠期仍有發生心臟不良事件的風險如:心律失常、心功能不全和猝死。研究表明，由于急診PCI術中發生無復流事件，使得1個月內發生MACE概率為5%～6%[15]。心肌組織灌注障礙與心力衰竭發生率、梗死面積大小及臨床預后水平密切相關，所以只有使心肌組織的有效再灌注提高，才能改善急性STEMI患者的預后。本研究隨訪3個月發現，應用小劑量依替巴肽并不增加出血并發癥及MACE發生率。

綜上所述，應用小劑量依替巴肽可以改善急性STEMI患者的心肌再灌注，改善心功能，且不增加MACE發生率。