類風濕關節炎患者肺部感染的臨床特點及其危險因素分析

孫甜甜，徐 婷，陳 璐，狄 佳，王 雯，吳 敏

(蘇州大學附屬第三醫院 a.免疫風濕科; b.內分泌與代謝科; c.腎內科, 江蘇 常州 213000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種可以導致進行性的關節炎、關節破壞及多臟器損傷的自身免疫病。RA患者死亡率較健康人群升高主要是并存疾病所致，感染是RA患者致死率最高的并存疾病之一，因感染而導致的死亡占10%以上[1]。本研究探討了RA患者肺部感染的臨床特點及危險因素，有助于協助臨床醫師及早發現肺部感染高風險患者，及時采取相應措施，以期降低RA肺部感染發生率。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2017年1月至2018年10月蘇州大學附屬第三醫院收治的RA患者252例為研究對象，其中未合并感染患者200例，合并肺部感染患者52例，肺部感染患者中嚴重感染21例，其中死亡3例。

1.2診斷標準 RA診斷符合美國風濕病學會1987年修訂的RA分類標準或2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)分類標準[2]；肺部感染診斷標準及排除標準均依據中華醫學會呼吸病學分會制定的中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南[3]，肺部嚴重感染患者除符合肺部感染診斷外，同時符合全身炎癥反應綜合征診斷標準[4]。

1.3調查方法 對患者的病例資料進行回顧性調查分析，記錄基本信息：年齡、性別、既往史等；臨床資料：RA病史、疾病活動度DAS28、合并癥、有無發生肺部感染；輔助檢查：實驗室檢查、影像學資料；治療情況：當前服用非甾體類抗炎藥、激素、抗風濕藥物(DMARDs)、中成藥、生物制劑的使用情況等。

2 結 果

2.1一般資料 本研究252例RA住院患者，其中男性67例，女性185例；年齡24～88歲，平均(61.5±12.3)歲；病程1月～50年，DAS28疾病活動度平均值(4.1±1.6)分，基線特征及一般情況分析見表1。

2.2病原菌分布 52例肺部感染患者痰菌培養陽性19例，陽性率為36.54%，檢出25株病原菌，細菌10株，其中革蘭陽性菌4株，革蘭陰性菌株6株；支原體3株，均為肺炎支原體；真菌12株，其中念珠菌10株，曲霉菌2株，見表2。

2.3肺部感染的單因素分析及多因素邏輯回歸 單因素分析顯示，男性、年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、甲氨蝶呤治療、白細胞計數、血小板計數、淋巴細胞比率、白蛋白、C反應蛋白的差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。將男性、年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療納入多因素邏輯回歸分析后，年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療為RA合并肺部感染的獨立危險因素，DMARDs治療為RA合并肺部感染的保護因素，見表3。

2.4肺部感染組與未合并感染組應用激素及DMARDs治療情況比較 肺部感染組使用激素治療比例高于非感染組，使用DMARDs治療比例低于非感染組，見表1；將激素按當日劑量分為未使用激素組、低劑量組(≤5 mg/天)，中等劑量組(>5 mg，≤10 mg/天)和高劑量組(>10 mg/天)，比較使用不同劑量激素的RA患者感染風險大小，結果顯示隨著激素使用劑量的增高，RA患者合并肺部感染的風險增高，見表4；將DMARDs治療按照當前使用數目分為不使用DMARDs組，使用1種DMARDs組和≥2種DMARDs組，比較使用不同數目DMARDs治療的RA患者合并肺部感染風險的大小，結果顯示，和不使用DMARDs的患者相比，使用1種DMARDs(OR值0.432，95%CI：0.212～0.879)及 2種以上DMARDs(OR值0.253，95%CI：0.081～0.789)都能一定程度地降低RA患者感染的風險，見表5；按照患者激素與DMARDs的聯用情況將治療方案分為不使用激素及DMARDs組、單用激素組、單用DMARDs組、激素聯合1種DMARDs組、激素聯合≥2種DMARDs組，并進行logistic回歸分析，結果顯示，單用激素患者感染風險明顯升高(OR值2.812，95%CI：1.037～7.631)，激素+1種DMRADs時感染風險相對降低(OR值1.892，95%CI：0.816～4.387)，激素+2種及以上DMARDs時感染風險進一步降低(OR值1.154，95%CI：0.290～4.588)，見表6。

2.5肺部嚴重感染的單因素分析及多因素邏輯回歸 單因素分析結果顯示，年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、免疫球蛋白IgA升高、補體C4降低與RA肺部嚴重感染有關(P<0.05)，見表1。將年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、免疫球蛋白IgA、補體C4納入多因素邏輯回歸后，病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、補體C4降低為RA患者肺部嚴重感染的獨立危險因素，DMARDs治療為RA合并肺部嚴重感染的保護因素，見表7。

表1 基線特征及一般情況

表2 RA合并肺部感染患者病原菌分析

表3 RA合并肺部感染多因素邏輯回歸分析

表4 RA未合并感染組及肺部感染組激素劑量分組比較

表5 RA未合并感染組及肺部感染組DMARDs數量分組比較

表6 RA未合并感染組及肺部感染組單用激素與激素聯合DMARDs的分組比較

表7 RA合并嚴重肺部感染多因素邏輯回歸分析

3 討 論

RA患者發生感染的風險較健康人群高[5-6]，其原因是多因素的，可能與RA疾病本身的免疫紊亂、并存疾病、抑制/調節免疫的藥物治療有關[7]。最常見的感染部位是肺部，且肺部感染是造成RA患者死亡率升高的主要原因之一[8]，因此預防及控制RA患者肺部感染是改善患者預后的關鍵。

本研究的人口學特征中，肺部感染及嚴重肺部感染患者的男性比例較女性高，其原因是多方面的，首先，睪丸激素具有抗炎作用而雌激素則為促炎，不同性別對病原體的易感性不同[9]，其次，男性患者多有吸煙史，長期的煙草暴露會引起肺的生理病理學變化、明顯降低肺功能、影響先天免疫系統從而導致肺部感染[10]，多因素邏輯回歸后，吸煙史既是RA患者合并肺部感染的獨立危險因素，也是合并肺部嚴重感染的獨立危險因素。

國外有研究報道DAS28升高是RA患者住院感染的危險因素[11]，而本研究中DAS28組間差異無統計學意義，考慮可能與本研究中只納入了住院RA患者有關，這部分患者多為難治性RA。

人體免疫系統從60歲開始會發生劇烈的衰老，并且RA患者免疫系統紊亂，T細胞衰老速度較健康人群明顯加快[12]，高齡及長病程使得RA患者抵抗感染的能力下降，本研究結果顯示年齡>60歲為肺部感染的獨立危險因素，病程≥10年是肺部感染及肺部嚴重感染的獨立危險因素。

RA患者常合并限制性肺疾病，最多見為間質性肺炎、非特異性間質性肺炎和RA相關組織性肺炎，慢性的肺疾病使得RA患者的呼吸系統防御功能減弱，從而增加了肺部感染的風險，本研究證實，合并慢性肺部疾病是RA患者發生肺部感染及肺部嚴重感染的獨立危險因素。

RA肺部感染患者白細胞計數、C反應蛋白升高，血小板計數、淋巴細胞百分比、白蛋白降低；嚴重感染患者白細胞計數、血沉、C反應蛋白升高，血紅蛋白、血小板計數、淋巴細胞百分比、白蛋白降低，但由于以上實驗室檢查的變化均可能為感染所致，因此并未進行多因素邏輯回歸分析。本研究中補體C4降低為RA患者肺部嚴重感染的獨立危險因素，國外有研究證實，當患者發生敗血癥性休克和致命性結局時C4濃度降低[13]，在感染發生的早期檢測補體C4可能是膿毒癥臨床嚴重程度的有用標志[14]，但目前C4在RA患者感染中作用的相關研究報道較少，我們將進一步探究C4在RA感染中的意義。

Dixon等[15]研究發現RA患者使用激素治療后免疫功能受到抑制，從而較易發生感染，其感染發生率的變化可能與激素的劑量、療程及用法有關。本研究中發現激素當日劑量>10mg是RA患者肺部感染的最高危險因素，進一步提示臨床醫師在治療RA過程中應遵照指南的低劑量、短程使用原則[16]。

目前醫學界對于DMARDs是否增加RA患者感染率的觀點并不統一。本研究發現DMRADs治療為保護因素，不論使用1種還是2種DMARDs均可以降低肺部感染的風險，并且激素聯合DMARDs治療時感染風險亦隨之降低。考慮積極的DMARDs治療后，疾病得到改善，激素量隨之減低，治療依從性提高，從而能更好地控制原發病及感染[17]。值得注意的是本研究單因素分析中，甲氨蝶呤治療可降低RA患者發生肺部感染的機會，Smitten等[18]的研究也證實了甲氨蝶呤可以降低RA患者感染的風險，再次確定了甲氨蝶呤作為錨定藥物在RA治療及感染控制中的關鍵作用。

多個研究已證實使用生物制劑會增加感染風險[19-20]，但由于本研究中僅納入6例使用生物制劑的患者，且均未感染，未得出陽性結論，我們將在下一步研究中增加生物制劑治療的患者病例，以探究生物制劑對RA感染的影響。

綜上所述，高齡、長病程、吸煙史、合并肺部慢性疾病、補體C4降低的RA患者需注意肺部感染的發生，RA患者的激素治療應遵循低劑量、短程給藥，通過合理使用DMARDs早期控制病情，降低患者發生肺部感染的風險。