新冠病毒何時可能已出現？

孫愛民

2020年2月初，武漢市金銀潭醫院隔離病區內，醫護人員正在給新冠肺炎患者做治療。供圖/ 武漢市金銀潭醫院

新冠病毒肺炎疫情已經兩個多月，人們對罪魁病毒的認知還十分有限。

2月22日，南方醫科大學學者通過對39條新冠病毒（SARS-CoV-2）序列進行研究，發現病毒可能出現在2019年11月左右。這一結論與學術界和官方認為的最早病例出現的時間相符：衛生部門與疾控系統普遍認可第一例病例發生于2019年12月8日，《柳葉刀》的一篇論文則認為是2019年12月1日。

對38個病毒毒株進行基因序列比較后，研究人員發現從疫情發生至今，病毒雖在變異，但變化不大。

研究人員在39個基因組之間，發現了117處變異，變異位點沒有聚集性，相對均勻地分布在整個基因組，這表明目前的突變，尚未出現特別“激進”的變異之處。

該研究在《南方醫科大學學報》網絡首發，由南方醫科大學公共衛生學院生物安全防護三級（P3）實驗室副主任張寶教授領銜的科研團隊完成。

全球多支研究團隊，正在試圖攻克新冠病毒。來自浙江、北京、湖北武漢等的多個P3實驗室，正進行活體病毒的相關研究。

盡管病毒的基因組在疫情發生后很快被解析，基因組特征正被一層層揭曉，但還難以解釋病毒為何具有強傳播力。而病毒出現的時間，以及是否有中間宿主、傳染源是什么、傳染病是否會一直存在，也都是謎。這些問題，同樣是解開新冠病毒強傳播力的鑰匙密碼。

“說實話，我們仍然不知道病毒來自哪里”

誰是第一例新冠肺炎患者，至今沒有消息，有人甚至已悲觀地預測，會像SARS第一例患者的追尋一樣，無疾而終。

從第一例患者，可以通過流行病學調查，來倒推病毒的由來，尋找傳染源。以中國疾控中心為主要參加單位的論文，普遍將2019年12月8日作為此次疫情第一例患者的住院時間，這也是武漢市衛健委等官方認可的時間點。

中日友好醫院副院長曹彬等，在《柳葉刀》上發表的論文，則將一例2019年12月1日住院的病例，作為疫情的第一例患者。

另一種方式，是通過對病毒基因序列的研究，通過病毒基因組的特性，來推測病毒出現的時間。張寶研究團隊，應用進化時間信號分析軟件TempEst，分析當前基因組數據，然后進行了tMRCA（最近共同祖先出現時間）分析。

按照上述思路，遴選最佳核苷酸替代模型參數，將其采樣時間2020年1月23日作為第0天，研究者最終推算新冠病毒出現的時間為此前38.9天到119.3天，即2019年9月23日到2019年12月15日之間。“按照模型計算，病毒出現時間為1月23日往前平均73天，95%可信區間是38天到113天。所以，2019年11月10日是平均值。”張寶對《財經》記者分析。

“病毒最先在2019年11月份出現”，這一推算與《科學》雜志的一篇報道相符。

1月24日，北京中日友好醫院副院長曹彬、武漢市金銀潭醫院胸外科主任醫師黃朝林等人，在《柳葉刀》上在線發表的論文，對最初感染的41個病人的臨床癥狀進行了分析和總結，發現41例患者中有27例曾接觸過華南海鮮市場，并將2019年12月1日的病例作為此次疫情的最早病例。

兩天后，《科學》雜志因此撰文援引美國喬治敦大學傳染病學專家Daniel Lucey的說法：如果12月1日出現首個病例，也確實沒有華南海鮮批發市場的暴露史，考慮到潛伏期的因素，這個人很可能是在11月就感染了病毒，“這種病毒是先被帶入市場，然后才被帶出市場的”。

不過，曹彬在接受《科學》采訪時稱，“說實話，我們仍然不知道病毒來自哪里。”

變異一直在發生，未產生全新毒株

新冠肺炎疫情發生兩個多月，截至2月24日18時，僅中國便有7.7萬多例確診患者。公眾擔心病毒是否在快速變異，會不會殺傷力更強。近期的多項研究，可掃除此種擔憂。

張寶的研究團隊，將38株病毒基因序列進行比較研究后發現：核苷酸之間變化差異非常小，以最早測定的序列為參考，共計有117處變異，變異位點沒有聚集性，相對均勻地分布整個基因組。

香港研究者發現，從香港患者身上檢測出來的毒株，與武漢患者毒株相比，只差6個核苷酸。

核苷酸是病毒的遺傳物質，控制病毒的復制和決定病毒特性。整個新冠病毒有3萬核苷酸，目前有6個突變，只占極小的比例。

2月19日，中科院西雙版納熱帶植物園研究員郁文彬等學者，在中科院科技論文預發布平臺ChinaXiv上發表的論文顯示：研究者在對93個新冠病毒樣本的基因組數據研究后發現，病毒基因組沒有發生重組事件，93個基因組之間有120個核苷酸發生了突變，占序列長度的0.41%，這些突變均勻分散在10個編碼區。

研究者的結論是，新冠病毒基因組尚未發生重組事件是一個好消息，也就是說不會產生全新的病毒毒株。

中國與世界衛生組織聯合考察組，2月29日發布的報告顯示：研究者采集了2019年12月底到2020年2月中旬的104株毒株，研究顯示它們具有99.9%的同源性，無明顯基因突變。

事實上，病毒的變異一直都在發生。新冠病毒是RNA病毒。“RNA病毒跟人的基因不一樣，在復制過程中沒有校準機制。”上海公共衛生臨床中心一名研究人員告訴《財經》記者。

從進化角度來說，病毒的進化要對自身有利，把自己變得更“毒”，會把宿主殺光，自己也無處藏身，不利于繁衍。但傳播速度更快，顯然是新冠病毒的利器。

有學者提醒，在疫情兩個月后，要警惕新冠病毒傳播進程的加快。

2月18日，中國科學院院士蒲慕明與中山大學生命科學學院教授吳仲義，在《國家科學評論》撰文指出：2003年SARS疫情期間，病毒在開始的兩個月早期較慢傳播后，進入了中期加速階段。研究者提醒：SARS病毒進化的第一階段恰好是兩個月，此次疫情最壞的可能性是，經歷了兩個月的“慢進化”模式之后，新冠病毒“摸索”出了進化的途徑，開始蠢蠢欲動。

新冠病毒的傳播力遠超SARS病毒，盡管病毒基因組很快被破譯，國內外多篇論文也揭示了基因組特征，但這些特征還難以解釋新冠病毒的強傳播力。

2月15日，美國國立衛生研究院 （NIH）與得克薩斯大學奧斯汀分校Jason S.McLellan研究組進行合作，利用冷凍電鏡技術分析發現，新冠病毒和SARS病毒的S蛋白具有相同的功能性宿主細胞ACE2，但前者的ACE2胞外域吸引力，比SARS病毒高出10倍-20倍。

這僅僅是病毒傳播力強解釋的一方面。整個傳播環節，包括病毒的入侵、脫殼、RNA轉錄合成、蛋白質翻譯組裝、病毒成熟、釋放，都決定了傳播能力。傳播力強，說明病毒在人間具有很好的適應性，也許是時候改變我們周邊的環境和自身的行為了。

“1月22日后所得病毒序列均來自國外”

新冠病毒是否在人群中持續進化？如果答案是否定的，病毒沒有快速變異，對于抵抗疫情是個定心丸。

病毒傳播力的變化，與病毒基因組序列的變化相關，這種變化的跟蹤，需要科學家對疫情不同階段、不同地區的病毒序列進行比對研究。然而，這一工作的開展正受到阻滯。

“截至2020年2月10日，全球共有55條新型冠狀病毒基因組數據公開發布，其中1月22日以前獲取的31份測序數據幾乎全部來自中國。然而1月22日以后，余下的24份數據一律源于境外。”蒲慕明院士與吳仲義教授在上述評論中指出，“數據背景的斷層，使我們很難在時間與地理上找到連續的規律。”

首個將新冠病毒的序列公布在virological.org網站，供全球研究者共享的，是中國疾控中心研究員、復旦大學公共衛生學院兼職教授張永振的團隊。他們在北京時間1月11日上午提交了序列。virological網站是一個病毒學、傳染病學公開論壇。

“盡管張永振團隊提交的序列，沒有樣品收集日期，但他們所做的貢獻非常大，序列分析得非常好。”張寶說，序列提交是非常重要的，相當于原始數據，是分析病毒變異進化、特性等工作的基礎源泉，足夠多的序列對于科學研究至關重要。“數據的質量，也是非常關鍵的，比如：樣品收集的日期、病人的地點、病人與病人之間的關系、病人疾病的狀態等。”

然而，據上海公共衛生臨床中心一位工作人員透露，張永振所在的上海公共衛生臨床中心P3實驗室，在1月12日之后，不知道是什么原因，重新申請活病毒的培養等相關的研究，無法得到批準，目前只能做一些臨床檢測。

17年前的SARS疫情防控，可為此次疫情控制提供參考。但前提是需要更多的病毒基因組研究、序列發布，以便科學家對比這兩種病毒，了解它們進化動態的差異。

盡管新冠病毒尚未顯示出活躍的變異性，但更多的數據研究對追尋傳染源等大有幫助，正如蒲慕明院士與吳仲義教授在其評論文章中提醒：“鑒于當前疫情的嚴峻形勢，選擇不公開病毒相關的數據是有悖科研道德的。”