探討HE4、CEA、ProGRP、CYFRA21-1以及NSE聯合檢測在肺癌診斷中的應用

周小斌，王 艷

（1.泰州市人民醫院 檢驗科；2.泰州職業技術學院，江蘇 泰州 225300）

肺癌（lung cancer，LC）是全球癌癥及與癌癥相關死亡的主要原因。非小細胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占多數，為85%，其余主要為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1]。盡管目前肺癌相關診療技術在不斷發展，但患者五年生存率總體約為18%，其主要取決于肺癌診療時間點，早期干預治療生存率可達55%，而晚期則只有4%[2]。因此，肺癌的早期診斷及適當治療對于改善預后至關重要。肺癌診療的前提在于病理學診斷與分期，由于目前主要通過病理活檢或者脫落細胞檢測對肺癌進行診斷，往往患者確診時已處于疾病晚期[3]。此外，當活檢樣本不足或制片質量不高時，則可影響診斷和組織學分型。對于部分身體狀態較差的患者，有時甚至無法進行活檢，由此可見急需一種非侵入性的診斷方法。目前尚無比較理想的可用于肺癌診斷的單個血清腫瘤標志物，但是組合檢測可能有助于提高肺癌診斷的敏感性和特異性。在本次研究中，我們分析了五種腫瘤標志物的血清水平（HE4、CEA、ProGRP、CYFRA21-1以及NSE），用以評估聯合檢測對肺癌診斷的應用價值。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 肺癌患者104例，其中男性68例，女性36例，年齡37～72歲，平均年齡48歲，為2019年1月至2019年12月期間泰州市人民醫院腫瘤科門診及住院患者，其中小細胞肺癌21例，非小細胞癌83例；肺炎患者62例；健康體檢者75例。三組研究對象性別與年齡均匹配。

1.1.2 試劑和儀器 ProGRP檢測試劑盒，HE4檢測試劑盒，CEA檢測試劑盒，CYFRA21-1檢測試劑盒，雅培ARCHITECTi2000SR全自動免疫分析儀（美國雅培公司）；NSE檢測試劑盒，新產業MAGLUMI 4000 Plus全自動化學發光免疫分析儀（深圳新產業生物醫學工程有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 使用含分離膠的真空負壓管無菌采集各組研究對象靜脈血并及時離心以分離出血清。

1.2.2 結果檢測 采用化學發光法檢測三組研究對象血清中NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1水平。五種腫瘤標記物生物參考區間分別為：NSE＜6ng/mL；ProGRP＜63pg/mL；HE4＜70pmol/L；CEA＜5ng/mL；CYFRA21-1＜3.07ng/mL。

1.3 統計學處理 采用SPSS18.0軟件對三組研究對象檢測數據進行統計學分析，數值變量以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 通過分析三組實驗對象血清中NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1水平顯示，肺癌組中五種腫瘤標志物表達水平均高于肺炎組和健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺炎組NSE水平略高于健康對照組（P＜0.05），差異有統計學意義，其它四種腫瘤標志物血清水平與健康對照組無統計學差異（P＞0.05）（見表1）。

2.2 進一步對兩種肺癌病理分型中五種腫瘤標志物血清水平進行分析發現，SCLC組ProGRP、NSE血清水平高于NSCLC組，差異有統計學意義（P＜0.05）。相比于SCLC，CYFRA 21-1、HE4、CEA血清水平在NSCLC組較高，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

2.3 通過分析發現，單個血清腫瘤標志物對于肺癌診斷的敏感性和特異性分別為：NSE為50%和68%；ProGRP為20%和91%；HE4為68%和61%；CEA為73%和39%；CYFRA21-1為75%和80%。聯合檢測五種腫瘤標志物敏感性和特異性為82%和74%。

3 討論

NSE是一種糖酵解酶，在各類神經內分泌腫瘤，尤其是SCLC中表達增高。目前NSE已作為SCLC診斷、治療、監測和判斷預后的首選腫瘤標志物[4]。然而，NSE的敏感性相對較低[5]。有研究顯示，CYFRA 21-1是區分肺部良性病變以及NSCLC分型的最敏感指標[6]。CEA是一種復雜的可溶性糖蛋白，其不僅在胚胎性腫瘤組織中表達，在人的胃腸、肺等也有表達。血清CEA水平對肺癌尤其是肺腺癌具有重要的診斷價值[7]。人附睪蛋白4（HE4）是一種新型腫瘤標志物，在卵巢癌組織中高表達，而在正常組織中表達極低，因此在臨床上主要用于卵巢癌的早期診斷以及監測卵巢腫瘤的治療效果和預后。近年來，有文獻報道HE4也可用于肺癌的早期診斷[8]。除惡性腫瘤外，血清HE4水平還受多種因素影響，如女性絕經前參考區間為＜70pmol/L，絕經后為＜140pmol/L。ProGRP是一種新型腫瘤標志物，主要存在于成人胃腸道和呼吸道中；GRP為神經肽激素，最初從豬胃組織中分離出來；ProGRP是GRP的血清前體肽，在血清中穩定，可以用作SCLC的診斷[9]。

表1 三組實驗對象NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1血清水平比較（±s）

表1 三組實驗對象NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1血清水平比較（±s）

注：與肺癌組比較，a P＜0.05；與肺炎組比較b P＜0.05

組別肺癌組肺炎組健康對照組n 104 62 75 NSE（ng/mL）25.62±6.14 8.41±2.82a 3.38±0.29a/b ProGRP（pg/mL）85.64±9.52 40.88±2.74a 34.26±2.81a HE4（pmol/L）81.26±3.04 31.42±1.41a 36.14±2.63a CEA（ng/mL）25.87±3.62 4.42±2.16a 3.84±1.83a CYFRA21-1（ng/mL）4.74±1.36 1.26±0.84a 1.63±1.02a

表2 兩種肺癌病理分型中NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1血清水平比較（±s）

表2 兩種肺癌病理分型中NSE、ProGRP、HE4、CEA、CYFRA21-1血清水平比較（±s）

注：與SCLC組比較，a P＜0.05；與NSCLC組比較，b P＜0.05

組別SCLC組NSCLC組n 21 83 NSE（ng/mL）32.21±6.76 15.87±3.12a ProGRP（pg/mL）96.35±7.85 73.42±3.63a HE4（pmol/L）73.17±8.44b 86.73±5.14 CEA（ng/mL）21.26±3.89b 33.75±4.15 CYFRA21-1（ng/mL）3.73±1.28b 6.12±2.56

根據組織學分型可將肺癌分為兩類：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），兩者治療方法和預后均不相同。相比于后者，SCLC對化學療法和放射療法高度敏感，但SCLC通常于患者晚期才發現，在診斷時已發生區域淋巴結或器官轉移[10]。血清腫瘤標志物已在肺癌的診斷、治療和預后監測中得到廣泛應用。然而，由于它們的敏感性較低或組織學分型特異性不高，導致臨床應用價值仍存在爭議。本研究中，相比于健康對照組和肺炎組，肺癌組血清HE4、CEA、ProGRP、NSE和CY?FRA21-1五種血清標志物血清水平均顯著增高，差異有統計學意義。此外，肺炎組NSE水平略高于健康對照組，提示肺部炎性病變可能會增加NSE血清水平。通過進一步分析發現，SCLC組NSE和ProGRP血清水平較高；而CYFRA 21-1、CEA、HE4血清水平在NSCLC組中較高，差異有統計學意義。由此可見，HE4作為一種新型腫瘤標志物，不但在卵巢癌患者血清中表達升高，而且在肺癌患者血清中也有高表達。提示HE4可能是肺癌診斷和預后的潛在標志物，具有重要的臨床應用價值。此外，NSE檢測結果易受標本質量影響，標本溶血或放置時間過久可導致結果異常，因此ProGRP在SCLC診斷中的應用價值優于NSE。

本研究中，單項腫瘤標志物肺癌診斷敏感性和特異性分別是：CYFRA21-1為75%和80%；HE4為68%和61%；ProGRP為20%和91%；NSE為50%和68%；CEA為73%和39%；聯合檢測敏感性為82%。因此組合檢測可以提高肺癌臨床診斷效能，有利于肺癌患者的治療和預后。