以糠醛為原料的δ-戊內酯合成及應用研究進展

徐榕徽, 王國勝

(沈陽化工大學 化學工程學院;遼寧省高校化工技術重點實驗室, 遼寧 沈陽110142)

內酯是一類可用作溶劑和提取劑的化學品，也是合成許多生物醫學產品、纖維和農藥的中間體[1]。δ-戊內酯作為藥物中間體，曾被廣泛應用于醫藥合成領域[2]。由于δ-戊內酯自身易聚合，形成的均聚酯和與其他化合物形成的聚交酯有較好的生物相容性和生物降解性，在生物醫學工程、降解塑料與高附加值包裝材料等領域受到親睞[3]。隨著δ-戊內酯用途的擴大和市場需求量增加，找到一種廉價且可再生的原料、研究出簡單的合成路線和研制出溫和的反應條件是目前需要解決的問題。作為δ-戊內酯的上游產品，糠醛是由生物質原料如玉米芯等農副產品中的纖維素或戊聚糖在酸作用下水解再環化脫水得到的產品，工藝簡單，已基本實現工業化[4]。糠醛結構中有呋喃環和醛基存在，具有醛、醚、二烯烴的化學性質，能發生加氫、氧化和脫碳等反應，因此以糠醛為原料制備高附加值化學品一直是國內外的研究熱點。本文以糠醛為原料，對糠醛衍生物環戊酮、糠醇、四氫糠醇、1,5-戊二醇和四氫呋喃的制備，以及它們進一步轉化制備δ-戊內酯的研究進行了綜述，并簡要介紹了δ-戊內酯的應用，以期發展以生物質平臺化合物糠醛為原料制備δ-戊內酯進而制備可降解聚酯的綠色循環產業。

1 δ-戊內酯的合成

以糠醛為原料制備δ-戊內酯主要有3種途徑：環戊酮途徑、糠醇/四氫糠醇-1,5-戊二醇途徑和四氫呋喃途徑，具體過程如圖1所示。

圖1 以糠醛為原料制備δ-戊內酯Fig.1 Preparation of δ-valerolactone from furfural

1.1 環戊酮途徑

圖2 糠醛制環戊酮[7]

1.1.2環戊酮制δ-戊內酯 環戊酮制δ-戊內酯為典型的Baeyer-Villiger(BV)反應，環戊酮的羰基在過氧化物親核進攻下產生的中間體發生基團遷移后重排得到了δ-戊內酯。目前的研究都圍繞過氧酸、雙氧水和分子氧為氧化劑展開。有機過氧酸既是氧化劑又是催化劑，可以保證體系無水，避免δ-戊內酯水解。Friess[10]早期提出以過氧苯甲酸為氧化劑，δ-戊內酯得率可達78%。酸性最強的過氧三氟乙酸被認為是效果最好的有機過氧酸氧化劑，反應最快，得率最高[11]。Emmons等[12]使用過氧三氟乙酸氧化環戊酮，δ-戊內酯得率達88%。但有機過氧酸不穩定，易爆炸，價格高，反應產生的副產物有機酸污染環境，需要大量堿性試劑處理，增加生產成本。無機過氧酸鹽可以避免有機過氧酸的相關危險，María等[13]制備了SiO2/KHSO5，在二氯甲烷為介質條件下，δ-戊內酯得率可達到96%，但SiO2/KHSO5利用率低，消耗量大。

雙氧水的氧化能力不及過氧酸，需要開發活性好的催化劑(固體酸、水滑石、金屬配合物、金屬氧化物和生物酶等)加速酮的催化。Lei等[14]以乙醇為溶劑，AlCl3為催化劑，雙氧水為氧化劑，在70 ℃下反應24 h，δ-戊內酯得率可達99%，但反應速率極低，耗時長，產量小。Mello等[15]制備了過羧乙基化的二氧化硅功能型固體酸催化劑，以雙氧水為氧化劑，在超臨界CO2環境下進行氧化反應，環戊酮轉化率能達到92%，固體酸催化劑可回收。Pillai等[16]研究了Sn交換水滑石為催化劑的情況，SnO2中的Sn位點可激活環戊酮的羰基，并在乙腈和過氧化氫形成的過氧化物親核進攻下發生重排生成δ-戊內酯(得率16%)。王佳等[17]在最優條件：環戊酮0.025 mol，催化劑Sn/W-2-600用量為環戊酮質量的40%，n(過氧化氫)/n(環戊酮)=1.5，n(丙酸)/n(環戊酮)=13.5，反應時間4.5 h，真空度為0.07 MPa，制得得率72.26%的δ-戊內酯。Bradley等[18]研究了在溫和堿性條件(Mg/Al/MeOH)中，環戊酮與過氧化氫經Baeyer-villiger(BV)方法制δ-戊內酯,得率為30%，避免了許多以過氧化氫作為氧化劑的BV方法大量使用Sn的問題。Uyanik等[19]以Li、Ga等M[B(C6F5)4]n高選擇性的金屬配合物作催化劑，該催化過程是高效的氧化聯級過程，產物收率可高達98%，且反應溫和，但催化劑制備工藝復雜。Rios等[20]以尿素與過氧化氫絡合物為氧化劑，乙酸乙酯為溶劑，南極洲念珠菌B脂肪酶為底物催化制備δ-戊內酯，但δ-戊內酯和脂肪酶仍會發生進一步反應，δ-戊內酯得率為30%。

分子氧也可作為氧化劑制備δ-戊內酯，由于分子氧的活性差，需要引入醛類作為分子氧的共氧化劑。Kaneda等[21]以苯甲醛為分子氧的共氧化劑，氧化環戊酮制δ-戊內酯，四氯化碳為溶劑時得率可達63%。Li等[22]開發了Co3O4為催化劑，苯甲醛為分子氧的共氧化劑，使環戊酮制δ-戊內酯得率達到了75%。Zheng等[23]制備了Cu-Fe3O4@mSiO2催化劑，避免了有毒金屬鈷的使用，同樣選擇苯甲醛為分子氧的共氧化劑，δ-戊內酯得率也能達到75%，并解釋了催化劑在該反應中起電子轉移的作用。

綜上所述，在環戊酮制δ-戊內酯過程中，以過氧酸為氧化劑進行均相反應制δ-戊內酯的方法，時間短，得率高，但因過氧酸對環境的污染使之逐步被淘汰。雙氧水氧化法是目前工業生產的主要方法，反應過程相對溫和，得率較高，但水的引入抑制反應進行，易造成產物水解。以分子氧作為氧化劑進行的氣液相反應，反應條件較苛刻，但分子氧是一種綠色安全的氧化劑，因此將其用于環戊酮制δ-戊內酯的研究是未來的熱點。

1.2 糠醇/四氫糠醇-1,5-戊二醇途徑

1.2.1糠醛制糠醇及四氫糠醇 糠醇(C5H6O2)和四氫糠醇(C5H10O2)均是糠醛加氫的產物，催化劑的性質決定加氫反應的階段性和選擇性。糠醛制糠醇主要以Ni系催化劑和Cu系催化劑為主。Li等[24]以制備的細鐵摻雜Ni-B非晶態催化劑催化糠醛加氫制糠醇，結果表明：該催化劑展現了良好的活性，在100 ℃和1 MPa條件下，糠醇得率達到100%；Nagaraja等[25]制備了Cu/MgO催化劑，在180 ℃和常壓的條件下，糠醇得率96%。糠醇制四氫糠醇研究主要以Ni基催化劑展開。趙會吉等[26]以骨架鎳催化劑，在氫壓為 5.0～6.0 MPa的反應條件下，糠醇制四氫糠醇得率約97%。馬興全[27]以改進的WRC-Ⅱ型催化劑在50～100 ℃和0.8～1.2 MPa條件下，使糠醛一步加氫催化得到四氫糠醇，得率大于90%。

1.2.2糠醇及四氫糠醇制1,5-戊二醇 1,5-戊二醇(C5H12O2)為無色黏稠液體，常用作有機合成中間體和化學溶劑。以糠醇為中間體制得1,5-戊二醇選擇性較低。Gao等[28]制備了鈣鈦礦型Cu-LaCoO3催化劑，140 ℃和氫壓6 MPa 條件下，戊二醇總選擇性55.5%(其中，1,5-戊二醇和1,2-戊二醇的選擇性之比約為3 ∶1)。

四氫糠醇作為中間體制備1,5-戊二醇研究較多。Schniepp等[29]以Al2O3為催化劑催化四氫糠醇得到二氫吡喃，在水蒸氣條件下生成羥基戊醛，再與亞鉻酸銅在150 ℃、高壓加氫條件下反應得到1,5-戊二醇，得率70%。Tomishige課題組[30-33]選用Rh-負載型催化劑催化四氫糠醇制1,5-戊二醇，其中Rh-ReOx/C的活性最高，在水為溶劑，氫壓8 MPa，100 ℃條件下反應24 h，四氫糠醇轉化率99%，1,5-戊二醇選擇性95%；而以Rh/SiO2為催化劑時，1,5-戊二醇選擇性只有18%，1,2-戊二醇選擇性61.7%;并提出Rh金屬顆粒與添加劑金屬之間金屬鍵是催化劑高效性的關鍵。Chatterjee等[34]以Rh/MCM- 41為催化劑，在14 MPa超臨界CO2、氫壓4 MPa和80 ℃條件下反應24 h，四氫糠醇轉化率80.5%，1,5-戊二醇選擇性91.2%。

糠醛制糠醇及四氫糠醇的工藝已經成熟，產率幾乎達到100%。但以糠醇及四氫糠醇制1,5-戊二醇的過程反應條件苛刻，催化劑成本過高。大部分催化劑的選擇性較低，產物中會伴隨副產物1,2-戊二醇的生成，分離成本較高。

1.2.31,5-戊二醇制δ-戊內酯 1,5-戊二醇脫氫制δ-戊內酯要經過羥醛縮合反應過程。1,5-戊二醇先被轉化為5-羥基戊醛，縮合成環后的羥基再次脫氫生成δ-戊內酯，如圖3所示。

圖3 1.5-戊二醇制δ-戊內酯

1,5-戊二醇中氫原子可與氧結合成水分子實現氧化脫氫。Huang等[35-36]在不同焙燒溫度下制備了Au/FeOx催化劑以及γ-AlOOH和γ-Al2O3負載的Au納米級催化劑，并用于催化1，5-戊二醇脫氫制δ-戊內酯，結果發現：1，5-戊二醇轉化率最高能達到92%，但δ-戊內酯選擇性最高只能達到33.6%，這是由于δ-戊內酯不穩定，酸性條件再次催化δ-戊內酯水解生成5-羥基戊酸導致的。Mitsudome等[37]選擇堿性更強水滑石(TH)作載體，制備了Au/TH高效納米級催化劑，在40 ℃下分子氧氧化1,5-戊二醇，δ-戊內酯得率98%，該過程避免了高溫，且催化劑可在不降低活性前提下回收。由于納米Au催化劑成本高，該工藝目前僅在研究階段。

1,5-戊二醇也可單純通過催化劑促使氧-氫和碳-氫斷裂脫氫。Suzuki等[38]以Ir配合物為催化劑，n(1,5-戊二醇) ∶n(Ir)=200 ∶1，常溫常壓條件下反應24 h，δ-戊內酯得率達到95%。德國BASF公司Pinkos等[39]申報了1,5-戊二醇氣相催化脫氫專利技術，在260～350 ℃溫度范圍內，0.05～1.00 MPa壓力下，CuO/SiO2和稀土Ce、Yb、Lu改性CuO/SiO2為催化劑，1,5-戊二醇的轉化率接近99%，δ-戊內酯的最大選擇性達到了95.0%。馮世宏等[40]采用溶膠-凝膠法制備了3%CeO2-CuO/ZnO/Al2O3，反應溫度為563 K，氣時空速為5 h-1，反應時間為5 h，V(氫氣) ∶V(1,5-戊二醇)=2 ∶1，氫壓0.12 MPa，此時，1,5-戊二醇的轉化率為93%，δ-戊內酯的選擇性和得率最大值分別達到94%和87.4%。該方法為1,5-戊二醇氣相催化脫氫制備δ-戊內酯的中試和工業放大性研究提供了基礎數據和實驗依據。最近報道了濮陽邁奇科技公司以1,5-戊二醇為原料，以自制摻雜多助劑的新型銅基催化劑經常壓脫氫、真空精餾等工藝實現了δ-戊內酯工業化生產[41]。

以1,5-戊二醇制δ-戊內酯是近幾年研究的熱點，但氧化脫氫過程不可避免地需要使用貴金屬催化劑，且成本較高，所以用多金屬摻雜催化劑直接進行脫氫過程的方法更適合δ-戊內酯的工業生產。

1.3 四氫呋喃途徑

1.3.1糠醛制四氫呋喃 工業上將糠醛與水蒸氣混合物通入填充Zn-Cr-Mn金屬氧化物的反應器，在400～420 ℃下脫羰基制呋喃；然后以骨架鎳為催化劑，于80～120 ℃呋喃加氫制得四氫呋喃[42]。由于生產能耗大，這種工業生產模式逐步被淘汰，近些年對其研究也鮮有報道。

1.3.2以四氫呋喃制δ-戊內酯 Bhattacharyya 等[43]用四氫呋喃、水和CO為原料，以鎳的鹵素化合物為催化劑，在高溫高壓條件下制備了δ-戊內酯，其中以NiI2為催化劑能達到最高得率32.1%。由于工藝條件苛刻，戊內酯得率低，已鮮有人研究。

1.4 其他途徑

糠醛擁有眾多衍生物，除上述幾種途徑外還可以通過催化加氫和催化氧化生產有機酸、酸酐和酯類等各類精細化學品[44]，其中δ-羥基戊醛、2-丁烯酸甲酯、α-呋喃醛、1,5-戊二醛、δ-羥基戊酸、2,3-二氫吡喃等均可為原料生產δ-戊內酯[2]，但是由于工藝繁瑣，產量低，所以鮮有研究。

2 δ-戊內酯的應用

2.1 合成醫藥中間體

δ-戊內酯結構廣泛存在于各種具有生物活性和光學活性的化合物中，如大環內酯類抗生素(泰利霉素、可利霉素等)[45]，β-三氟甲基-β-羥基-δ-戊內酯及其衍生物[46]。δ-戊內酯可以合成多種重要的藥物中間體：δ-戊內酯還原合成2,3-二氫呋喃用于前列腺素類藥物合成[47]；δ-戊內酯與硝基苯作為初始原料經系列反應制抗血栓藥物Apixuban[48]；δ-戊內酯與D-苯苷氨醇合成3-甲基-2-哌啶酮類物質[49]；δ-戊內酯與環己胺反應得到用于抗血小板聚集藥物N-環己基-5-氯丁基-1H-四氮唑[50]；以D-苯甘氨醇和δ-戊內酯為原料合成的六元環內酰胺進而制得的(R)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-3-甲基-2哌啶酮可用于生物堿的制備[51]；由δ-戊內酯為起始原料得到的Guadinomic酸對細菌III型分泌系統可以表現出很高的抑制效應[52]。

2.2 合成聚酯

由于δ-戊內酯可自身聚合為均聚酯，也可與其他化合物形成聚交酯，因此廣泛應用于材料領域。由ε-己內酯和δ-戊內酯合成的聚ε-己內酯-co-δ-戊內酯表現出良好的延展性和機械性能[53]。δ-戊內酯與聚醚二醇合成的嵌段共聚物具有良好的力學性質和生物相容性[54]。ε-己內酯和δ-戊內酯的共聚物可應用于防污涂料，可降解黏合劑，δ-戊內酯的加入降低了聚己內酯的結晶度從而克服了聚己內酯降解時間長的缺點[55]。而δ-戊內酯的均聚酯與其他聚交酯立體絡合形成的超分子共聚物由于立體絡合作用極大提高了共聚物的結晶度，進而提高了材料的熱阻和力學性質[56]。甲氧基聚乙二醇和聚戊內酯兩親二嵌段共聚物可負載疏水性抗癌藥物紫杉醇，從而大大提高藥物的表觀水溶性，是疏水性藥物制備和傳遞的理想材料[57]。隨著人們對可生物相容性和可生物降解性的植入式給藥系統(IDDS)的開發，研究發現該系統能在人體內長時間持續釋放藥物，具有提高治療效果、減少全身毒性和提高患者依從性的潛力，因此以δ-戊內酯為基礎的聚合物藥物輸送器成為近些年的研究熱點[58]。

3 結 語

綜述了以糠醛為原料制備δ-戊內酯的3種主要途徑：環戊酮途徑、糠醇/四氫糠醇-1,5-戊二醇途徑和四氫呋喃途徑，總結了δ-戊內酯在合成醫藥中間體和聚酯方面的應用研究進展。由于糠醛可由生物質轉化得到，δ-戊內酯具有低溫自聚合性能，且聚酯材料具有可生物降解性能，因此以糠醛為原料生產可生物降解聚酯材料是一種綠色可持續的發展方向。但是，由糠醛制備δ-戊內酯的3種途徑不同程度上存在合成路線長、催化劑價格高、反應壓力高、溫度高和氧化技術不完善等問題。加大催化技術創新研究力度，開發合成路線短、催化劑廉價適用、反應條件溫和和氧化劑安全綠色的工藝是未來的研究重點。由于糠醛制糠醇及四氫糠醇收率高，利于實現工業化生產，因此糠醛經糠醇及四氫糠醇制δ-戊內酯最具開發前景。