應用金天格膠囊治療骨質疏松癥的Meta分析

俞桂松 曾森炎 董玉鵬 季衛鋒 馬鎮川

1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫院，浙江 杭州 310006

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)為臨床中最為常見的骨骼疾病，它是一種以骨量低及骨組織微結構損壞，從而增加骨脆性，繼而易發骨折為特點的全身性骨疾病[1-2]。隨著人口老齡化日益加重，骨質疏松癥已成為我國重要的公共健康問題[3]。金天格的主要成分是人工虎骨，其使用非保護動物特定部位的骨骼，用天然的虎骨指紋圖譜做標準，研發出的新一代虎骨替用品。近年來多項研究顯示人工虎骨既能增加血鈣值，增強骨密度，又可提高骨的強度和韌性，并能減少骨吸收[4-5]，這些作用表明人工虎骨與天然虎骨功用一致，具有抗骨質疏松的作用。人工虎骨抗骨松的機制可能與其組成相關，人工虎骨含鈣量豐富，有補鈣作用，并且人工虎骨中有多種有機成分如膠原、各種骨生長因子、骨形態蛋白、多糖類等，這些成分都能促進骨的形成，增加骨的密度及強度，從而抑制骨吸收[5]。為評價金天格膠囊治療OP的臨床療效及安全性，本文收集了近年來國內外期刊收錄的相關文獻進行Meta分析，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

患有骨質疏松癥的患者，參考 WHO與中國骨質疏松癥診斷標準[6]。排除其他骨代謝疾病，半年內服用過影響骨代謝的藥物，其他系統重大疾病患者。

1.2 干預措施

試驗組：金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)，金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)+常規治療；對照組：常規治療或安慰劑。

1.3 評價指標

主要指標：有效率(臨床癥狀指標)。次要指標：骨密度值(bone mineral density，BMD)，不良反應。所有的臨床試驗至少選擇以上評價指標中的1項。

1.4 納入標準

隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論有無采用盲法，語種不限。

1.5 排除標準

研究數據缺乏，研究對象、干預措施、結局指標不符合上述要求，研究類型為非隨機對照實驗、動物實驗、重復出現的論文、綜述、評論、個案報道或無法提取獲得的文獻數據。

1.6 文獻檢索

全面檢索以下英文電子資料數據庫，檢索時間均為建庫至2018年9月，Cochrane圖書館、Embase、Springer Link、PubMed。MESH主題詞和關鍵詞包括Osteoporosis、Musculoskeletal Diseases、Bone Diseases、Bone Density、Jintiange Capsules，artificial tiger powder，采用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進行組合。

全面檢索以下中文電子資料數據庫，檢索時間均為建庫至2018年9月，中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國知網數據庫、維普中文期刊數據庫，中文搜索詞包括骨質疏松、肌骨骼疾病、骨疾病、骨密度、金天格膠囊及人工虎骨，采用布爾邏輯(與、或、非)進行組合。

檢索學術期刊，檢索時間為建庫至2018年9月，包括中國骨質疏松雜志、中國醫學創新、現代藥物與臨床、中藥材、黔南民族醫學報、中國煤炭工業醫學雜志、今日藥學、中國現代醫生、黑龍江醫藥科學、實用醫技雜志、中外醫學研究。

1.7 文獻評價及數據提取

采用NoteExpress標準版軟件合并檢索結果，篩除重復檢索的結果，剩余120文獻由2位評價者獨立、盲法進行篩選，按照納入和排除標準篩選文獻，先閱讀文獻的標題和摘要，如果符合納入標準，則進一步閱讀全文，采用Cochrane風險偏倚評估工具和Jadad量表[7]進行評估，如果遇到分歧，則征求第三人協助判斷；如缺乏資料、信息，則盡量通過電話或者郵件等方式聯系作者予以補充。

1.8 數據統計分析

采用Cochrane協作網提供的Revman5.3軟件進行統計分析。采用比值比(odds ratio，OR)與95%CI可信區間作為二分類變量的療效統計量；采用均數差與95%CI作為連續性變量的療效統計量。異質性檢驗采用 Homogeneity test(Q檢驗)，若各研究間異質性較低時(P>0.10，I2<50%)，將采用固定效應模型做Meta分析；相反，各研究間若異質性較大時(P<0.10，I2>50%)，則考慮用隨機效應模型。若數據無法合并則進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選

表1 納入文獻的一般情況Table 1 General conditions for inclusion in the literatures

初步檢索出161篇文獻，然后通過閱讀標題和摘要進一步篩選出120篇文獻，經過進一步仔細閱讀全文后最終納入符合要求的15個隨機對照實驗[8-22]，共1 957例患者，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 The flow diagram of the literatures

2.2 納入文獻的一般情況

納入文獻的一般情況及質量評價結果見表1、表2。

2.3 研究風險偏倚評價

納入的15篇文獻中均報告進行隨機分組，但僅有3篇RCT采用隨機數字表的方法[9,15,17]，1篇RCT采用計算機隨機分組法[12]。是否實施隨機分配的隱藏，對受試者、研究者、病例脫落、結局評價者是否實施盲法均不清楚。1篇文獻報道了安全性評價[14]，其余文獻均未提及。由于無法獲得原始研究方案，故無法判斷是否存在選擇性報告偏倚。綜上，根據Cochrane手冊“隨機對照試驗偏倚風險的評估工具(Version5.1.0)”對納入研究作方法學質量評價，納入的15篇RCT文獻均為低質量的研究，見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1臨床癥狀改善有效率：納入的所有文獻均進行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結果之間存在同質性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率相比對照組較高[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖表明試驗研究散布在豎線的兩邊，分布比較均勻，未有發表偏倚。見圖3。

2.4.2骨密度值：3篇文獻對比觀察金天格膠囊單用與常規治療的療效[9,18-19]。各研究結果之間異質性較高(I2=97%，P<0.01)。在改善骨密度數值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無顯著統計學差異(見圖4)。7篇文獻對比觀察金天格膠囊聯合常規治療與常規治療的療效[8,12,14-15,17,20,22]。考慮到部分研究骨密度部位未報告以及研究數據的實際情況，因此無法進行數據合并。楊茂林等[11]研究發現單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無顯著統計學差異，但金天格膠囊可以達到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項RCT則證實金天格膠囊聯合常規西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻觀察指標未選用骨密度值[10,13]。

表2 納入文獻的質量評價結果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

圖2 納入研究的風險偏倚評價Fig.2 Risk of bias evaluation for the enrolled studies

圖3 金天格膠囊+常規治療和常規治療發生有效率對比的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the efficacy of Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

圖4 金天格膠囊+常規治療和常規治療發生骨密度對比的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of BMD in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

2.4.3不良反應：納入文獻中(金天格膠囊+常規治療vs常規治療干預措施)有7篇報道了不良反應[8,9,12-14,16,22]，1篇文獻報道所有病例服藥后均未產生明顯的不良反應[12]。6篇文獻報道發現了不良反應，研究間低異質性(I2=7%)，故采用固定效應模型進行數據合并。Meta分析顯示金天格膠囊聯合常規治療與單純常規治療發生不良反應比較無顯著統計學差異[OR=0.96，95%CI(0.57，1.60)，P=0.87]，見圖5。

圖5 金天格膠囊+常規治療和常規治療發生不良反應對比的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse drug reaction in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

3 討論

3.1 總結

骨質疏松癥根據其病因病機在中醫學文獻中可歸類為骨痿或者骨痹[23]，《素問》有曰：骨痿即腰背不舉……四肢重而難舉。《醫經精義》中也曾記載：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之合也”“精足則髓足，髓在骨內，髓足則腎強”。金天格膠囊主要成分是人工虎骨，有強筋健骨作用，可用于腰背酸痛，下肢痿軟，步行艱難等癥。虎骨入藥歷史悠久，有祛風止痛、強筋健骨作用?，F代藥理研究發現虎骨有抗炎、止痛、提高免疫力、加速骨折愈合的功效。可用于骨關節炎、腰膝酸軟、風濕、骨質疏松等疾病[5]。

本研究共納入隨機對照試驗文獻15篇，其中治療組單純使用金天格膠囊治療OP的研究4篇，聯合中、西藥等方法的研究有11篇。從中可知，臨床使用金天格膠囊治療骨質疏松癥多采用聯合其他中藥湯劑或者西藥治療。本系統評價主要是綜合分析中成藥金天格膠囊治療OP的臨床療效、骨密度值及不良反應。系統評價結果表明，在臨床癥狀改善方面，所納入的15篇文獻均進行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結果之間具有同質性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率高于對照組[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖示試驗研究分布在豎線的兩邊，分布比較均勻，基本不存在發表偏倚。表明金天格膠囊單用或聯合常規治療能夠顯著減輕疼痛癥狀。對于骨密度值，3篇文獻對比觀察金天格膠囊單用與常規治療的療效[9,18-19]。在改善骨密度數值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無顯著統計學差異。7篇文獻對比觀察金天格膠囊聯合常規治療與常規治療的療效[8,12,14,15,17,20,22]?？紤]到部分研究骨密度部位未報告以及研究數據的實際情況，因此無法進行數據合并。楊茂林等[11]研究發現單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無顯著統計學差異，但金天格膠囊可以達到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項RCT則證實金天格膠囊聯合常規西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻觀察指標未選用骨密度值[10,13]。何保玉等認為金天格膠囊用于原發性骨質疏松癥患者的治療，可以緩解腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等癥狀，并能顯著增加骨密度，改善生活質量，無明顯不良反應。藥物安全性方面，15篇文獻中未有文獻提及單用金天格膠囊后出現不良反應，6篇文獻報道金天格膠囊聯合常規治療后出現不良反應，主要表現為頭痛、頭暈、口干、皮疹、臉面潮紅、胃腸道反應等，癥狀均可耐受并逐漸消失，未觀察到嚴重不良反應。張軍等通過臨床660例臨床隨機對照研究得出結論，金天格膠囊治療原發性骨質疏松癥有效、安全，無不良反應。

3.2 研究局限與展望

總之，納入的15篇文獻總體質量偏低，Jadad評分≤2分，主要是因為：①只有3篇文獻提到采用隨機數字表進行分組，采用計算機隨機法進行分組的文獻只有1篇，剩余文獻只提到“隨機”二字，所納入文獻都未曾說明隨機方案隱藏的方法；②所納入文獻均未提到隨訪情況、樣本量估算方法、盲法及病例脫落情況；③15篇文獻中只有1篇提及安全性評價結果。這些因素均導致本次分析結果的可信度較低。

因為骨密度作為診斷和療效評價的金標準，短期內難以改善。藥物安全性方面，少有文獻提及單用金天格的不良不應及指標，作為中成藥的臨床安全使用提供依據，應著重關注。金天格膠囊單獨使用或聯合其他療法均能有效緩解OP患者的臨床癥狀。因為本次研究納入的研究質量及病例數量的局限性，上述結論尚需要更多高質量的隨機對照實驗進一步驗證。