抗疏強骨合劑結合基礎抗骨質疏松藥物治療原發(fā)性骨質疏松癥的療效分析

姚潔 歐國峰 董博 楊鋒 袁普衛(wèi) 王國柱 肖斌 康武林 劉芳 李曉偉

1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046 2.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000 3.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨組織中骨量低下或骨微觀結構改變，引起骨脆性和骨折風險增加為特點的全身性代謝性疾病[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全世界原發(fā)性骨質疏松癥的患病人數(shù)約大于2億，世界衛(wèi)生組織將其列為老年人三大疾病之一[2]。有研究發(fā)現(xiàn)2000年全球約有900萬新骨質疏松性骨折，其中160萬是髖部骨折，140萬是脊椎骨折,大部分髖部、脊椎骨折的患者均需要住院治療，然而住院患者容易出現(xiàn)壓瘡、支氣管炎和尿路感染等急性并發(fā)癥，這使骨質疏松性骨折患者發(fā)生死亡率達15%～30%，這幾乎與腦卒中和乳腺癌的死亡率相當[3]。中醫(yī)將本病歸屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，雖然其病因病機尚未完全闡述，但多數(shù)醫(yī)家認為此病是由于腎虛精虧為本，或脾胃功能失調，或氣滯血瘀等因素所致，治療以中藥復方、湯劑、針灸、物理治療等方法為主均取得一定的治療效果。本研究擬通過臨床試驗應用抗疏強骨合劑結合基礎抗骨質疏松藥物治療原發(fā)性骨質疏松癥，探討其臨床有效性及安全性，為進一步應用傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代醫(yī)學新技術相結合防治骨質疏松癥的思路提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年12月由陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院和陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院骨科門診及住院收治的符合骨質疏松癥診斷標準[4]的174例原發(fā)性骨質疏松癥患者，按照就診順序分為治療組和對照1組、對照2組，每組各58例，治療組男23例，女35例；年齡55～73歲，平均(66.17±6.43)歲；對照1組男25例，女33例，年齡54～75歲，平均(64.03±5.94)歲；對照2組男27例，女31例，年齡53～74歲，平均(65.94±5.76)歲。兩組患者在性別、年齡、病程等資料上比較均無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 診斷標準

參照2017年中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南》[4]中的診斷標準：基于雙能X線吸收檢測法(DXA)測量的骨密度值符合低骨量T值<-1.0(正常：T值≥-1.0；骨量減少：-2.5

脫硫石膏在農業(yè)生產和土壤改良中的應用……………………………… 陶曉娜，劉 丹，桃日尼棍，武天妮，娜日蘇，祁 智（89）

傳統(tǒng)的從農戶手中收購藥材的模式中，中藥材種植企業(yè)并未能完全兌付“種植”功能，受到農戶種植水平、當年度水文光照條件限制較大，對于提高中藥材質量、提高企業(yè)經濟效益、提高企業(yè)市場份額有較大限制，因此中藥材種植企業(yè)應當將藥材的種植和生產抓在手中。企業(yè)與中藥材產地農戶簽訂合同，約定中藥材質量、農殘、藥殘和收購數(shù)量、收購價格，由企業(yè)提供種子、肥料、種植技術，這種合作的方式能夠有效提高中藥材的質量，為企業(yè)提供穩(wěn)定的、優(yōu)秀的中藥材資源，有助于企業(yè)提高經濟效益，改善當前中藥材在國內外市場上的窘境，實現(xiàn)中藥材產業(yè)整體的產能擴大。

1.3 納入標準及排除標準

治療組、對照1組、對照2組治療后總有效率分別為87.18%、66.67%、82.05%。三組組間比較，治療組與對照2組明顯優(yōu)于對照1組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1；治療組與對照2組比較無明顯差異(P>0.05)。

1.4 治療方法

1.4.1治療組：給予抗疏強骨合劑(陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一配制)，用法用量：口服，一次10 mL，每日3次。同時給予碳酸鈣D3片(鈣爾奇D，國藥準字H10950029)，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片(福善美，國藥準字J20130085)，早晨空腹用溫開水吞服，半小時內不能進食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個月后進行療效對比觀察。

1.4.2對照1組：給予碳酸鈣D3片，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片，早晨空腹用溫開水吞服，半小時內不能進食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個月后進行療效對比觀察。

治療前三組患者骨轉換生化指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在治療后三組患者的骨轉換生化指標均有所下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較中，治療組治療后在PINP、β-CTX指標上改善優(yōu)于兩對照組治療(P<0.05)。詳見表5。

1.5 觀察指標及療效評價

三組患者各部位的T值均不相同，腰椎以及股骨頸的值最低，而大粗隆值最高，治療前各組各部分的T值相比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后三組患者骨密度值有所提高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較治療組在腰椎及股骨頸部分骨密度值提高與對照組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他部分骨密度值無明顯差異(P>0.05)。詳見表4。

1.5.4安全性評價：觀察治療后患者的體格檢查及體征(身高、體重、呼吸、脈搏、血壓)、常規(guī)輔助檢查(三大常規(guī)、肝腎功、血鈣、血磷和心電圖)是否異常，記錄異常的指標；且詳細記錄出現(xiàn)的不良反應、持續(xù)及消失時間、臨床癥狀及處理方法。

1.5.3骨轉換生化指標：使用Elecsys2010電化學發(fā)光免疫分析儀，入組時和治療6個月分別檢測各組的血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型膠原羧基末端肽(β-CTX)水平。

1.5.2骨密度檢測：治療前后所有患者均由同一專職技師使用法國MEDILNK公司OSTEOCOR雙能X線骨密度儀[變異系數(shù)(CV)<0.1%，準確度≥99%]測定腰椎(L1-L4)、股骨頸(Neck)、粗隆間(Inter)、Ward’s三角區(qū)(Ward’s)的骨密度，其中腰椎L1-L4取平均值。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 三組患者中醫(yī)證候療效評價比較

納入標準：①具有較為典型的骨質疏松癥狀且符合骨質疏松癥診斷標準者；②男性年齡≥60歲，女性需絕經≥2年且年齡≥45歲；③自愿參加該臨床試驗且簽署知情同意書。排除標準：①不符合原發(fā)性骨質疏松癥診斷標準者；②男性年齡<60歲，女性絕經<2且年齡<45歲；③因其他骨代謝疾病而繼發(fā)性骨質疏松癥者，長期服用影響骨代謝藥物，不能間斷者，6個月內進行抗骨質疏松治療者；④身體狀態(tài)差，合并有嚴重的內科疾病者；⑤易發(fā)生過敏者或對中藥過敏者；⑥依從性差者。

三組患者主癥、次癥單項積分治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后除對照1組在主癥中腰背疼痛、下肢疼痛，次癥中神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁較治療前無明顯差異(P>0.05)外，余主癥、次癥積分以及治療組和對照2組均與治療前有顯著差異(P<0.05)；進一步組間比較發(fā)現(xiàn)治療組優(yōu)于兩對照組治療(P<0.05)，對照2組優(yōu)于對照1組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2、表3。

表1 三組患者經治療后的中醫(yī)臨床療效比較 Table 1 Comparison of clinical effects of TCM among the three groups after the treatment

注：*P=0.001<0.05，#P=0.007<0.05。

2.2 三組患者主癥、次癥中各單項積分比較

國際推薦的加載模式為恒應變加載，這就要求預判結構的屈服點，在彈性階段采用力控制加載，結構屈服后便采用位移控制加載.該方法在實際試驗中很難實現(xiàn)，因此，本文采用恒位移加載模式(圖6)，設計加載位移控制為4 mm/s，勻速加載以控制結構均勻變形.

2.3 三組患者治療前后骨密度值比較

1.5.1中醫(yī)證候積分評價：參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥專家共識(2015)》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則(2002)》[6]擬定療效評價標準：①痊愈：中醫(yī)證候癥狀消失或基本消失，證候積分減少，n≥95%；②顯效：中醫(yī)證候癥狀明顯改善，證候積分減少，70%≤n<95%；③有效：中醫(yī)證候癥狀均有好轉，證候積分減少，30%≤n<70%；④無效：中醫(yī)證候癥狀無明顯改善，甚至加重，證候積分減少，n<30%。計算公式(尼莫地平法)為：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

2.4 三組患者治療前后骨轉換生化指標比較

1.4.3對照2組：給予仙靈骨葆膠囊(國藥準字Z20025337)，口服。一次3粒，每日2次。同時給予碳酸鈣D3片，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片，早晨空腹用溫開水吞服，半小時內不能進食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個月后進行療效對比觀察。

術后UCLA評分、Rowes評分、ASES評分、Constant-murely評分均較術前明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。VAS評分較術前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。典型病例表現(xiàn)見圖1。

表2 三組患者主癥中各單項積分比較分)Table 2 Comparison of individual scores of the main symptoms among the three groups scale)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05；與對照1組相比，$P<0.05。

表3 三組患者次癥中各單項積分比較分)Table 3 Comparison of individual scores of secondary diseases among the three groups scale)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05；與對照1組相比，$P<0.05。

表4 三組患者治療前后骨密度T值比較Table 4 Comparison of bone mineral density T values before and after treatment among three groups

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

組別PINPNeck 治療組(n=58)治療前62.09±19.430.37±0.16治療后43.38±16.71*#0.19±0.14*#對照1組(n=58)治療前61.81±21.080.35±0.13治療后48.70±20.18*0.25±0.14*對照2組(n=58)治療前63.13±20.720.39±0.11治療后47.64±18.32*0.24±0.23*

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

2.5 安全性評價

安全性檢測結果顯示，所有患者一般生命體征良好，治療前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功、血鈣、血磷均未見明顯異常。不良反應情況：治療組2例、對照2組3例患者出現(xiàn)胃部不適，囑中藥飯后服用后癥狀改善；治療組5例、對照1組4例、對照2組3例患者出現(xiàn)輕度便秘，告知調節(jié)飲食后癥狀逐漸緩解。

3 討論

原發(fā)性骨質疏松癥常見于老年人和絕經后婦女，根據(jù)中醫(yī)學理論，人體是作為有機的整體，其五臟六腑、氣血陰陽之間相互作用及影響，腎主骨，腎精不足則骨髓不滿，故從腎論治得到醫(yī)家統(tǒng)一的意見[7-8]。肝腎同源，主疏泄，主藏血，兩者之間互相轉化，若肝失疏泄，血與精津液生產及運行則受到影響，骨不得充，筋骨不堅，引起疼痛[9]。陜西省名中醫(yī)劉德玉教授認為患骨瘺(骨質疏松癥)是因人素體減弱，臟腑虛衰，耗損正氣，以致肝腎虧虛為本，正氣不足，無力生血行血，血行不暢，筋骨經脈不得濡養(yǎng)，并且在臨床工作中發(fā)現(xiàn)骨質疏松性骨折不是單一的表現(xiàn)為一個證型，它可能是一個綜合的影響，肝腎虧虛為本，脾胃功能虛弱，血瘀則致病，因此確立以補益肝腎、健脾活血、強筋健骨為主的治療原則，在一定程度上應該比單純地針對一種致病因素要好。

作為農村學校的學生來說，學英語最大的困難就是缺少實踐的機會，導致出現(xiàn)了很多做題行，開口難的現(xiàn)象。教師在教學過程中，就應該多關注這一方面，多為學生學生創(chuàng)設開口交際的機會和時間，教師可以利用課堂前五分鐘進行duty report，free talk等，讓學生上臺鍛煉。

“抗疏強骨合劑”是劉德玉教授經多年臨床經驗總結出來治療骨質疏松癥的經驗方，這是以補益肝腎為大法的代表方劑，并作為陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院院內制劑治療原發(fā)性骨質疏松癥取得了良好的臨床效果[10]，方中以黃芪、熟地益氣助陽，補肝益腎，共為君藥；仙靈脾、肉蓯蓉、菟絲子補益脾腎，益精養(yǎng)血，強筋健骨，助君藥補肝益腎之功；佐以當歸、丹參、三七粉活血、補血以祛瘀，延胡索、白芍活血養(yǎng)血以止痛，骨碎補、牛膝協(xié)助君藥補腎強骨，佐藥相配，則活血化瘀之功益著；甘草益氣止痛，調和諸藥。諸藥合用，使肝腎得補，瘀血得祛，標本同治。若患者腰膝酸軟、冷痛、五更泄瀉加用補骨脂；若患者伴有腎陰虛癥狀加生地黃；若患者需要長期服藥，加白術以健脾益氣。仙靈骨葆膠囊是臨床上常用治療骨質疏松癥的中成藥，最新指南介紹，中成藥聯(lián)合基礎治療可以對骨質疏松癥起到良好的治療效果[5]。有研究表明[11-13]仙靈骨葆膠囊能有效促進成骨細胞增殖，抑制骨吸收，促進成骨細胞蛋白質含量升高，改善骨小梁結構，從而改善骨質疏松癥患者臨床癥狀。劉雄[14]在臨床上使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合鈣劑觀察隨訪4年的臨床研究中顯示服用阿侖膦酸鈉4年內骨密度一直在提高，生化指標一直下降并且患者未出現(xiàn)嚴重不良反應，安全性較高。蔡敏等[15]通過臨床觀察阿侖膦酸鈉治療老年人原發(fā)性骨質疏松癥以及對骨代謝的臨床影響，研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可以在一定程度上抑制老年人的骨質吸收，減緩一定的臨床癥狀。諸多研究均表明阿侖膦酸鈉能有效抑制骨質的吸收，且已被臨床廣泛的應用。

通過試驗表明：應用打孔注藥防治黃斑星天牛效果明顯，從黃斑星天牛生物學特性看，因2a一代，且世代重疊，防治時間長，幼蟲在受害木中活動時進行防治，對1a齡和2a齡的幼蟲都有防治效果，從而減少了成蟲的羽化和繁殖數(shù)量。另外，受害木癥狀比較明顯，防治時針對性比較強，7月—8月黃斑星天牛羽化時，同時配合噴霧防治，能進一步控制害蟲的傳播面積，起到多重防治的效果。

本研究利用抗疏強骨合劑+碳酸鈣D3片+阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質疏松癥患者，不管在中醫(yī)證候臨床療效上，還是在骨密度值、骨轉換生化指標等方面均明顯優(yōu)于碳酸鈣D3片+阿侖膦酸鈉的治療，在臨床療效上雖然與仙靈骨葆膠囊相當，但在骨密度值及骨轉換生化指標的改善情況上均優(yōu)于仙靈骨葆膠囊，且藥物安全性檢測顯示均未出現(xiàn)異常，無嚴重不良反應的發(fā)生。研究表明抗疏強骨合劑和仙靈骨葆膠囊均能明顯降低中醫(yī)證候積分；對主癥單項癥狀中腰背疼痛、下肢痿弱改善優(yōu)于仙靈骨葆膠囊，對次癥單項癥狀中目眩耳鳴、腰膝酸軟、腰脊刺痛、神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁改善優(yōu)于仙靈骨葆膠囊；治療組治療后總有效率為86.96%，對照2組治療后總有效率為82.61%，均優(yōu)于單純的西藥組，說明中藥能增加骨質疏松癥患者治療療效。且研究還表明抗疏強骨合劑能提高骨質疏松癥患者腰椎及股骨頸部位的骨密度值，改善骨轉換生化指標，調節(jié)骨代謝平衡。研究表明抗疏強骨合劑結合基礎抗骨質疏松治療能增加臨床療效，更好地緩解原發(fā)性骨質疏松癥患者的臨床癥狀，以補益肝腎為大法，療效確切，組方合理。